Arbeitsgruppe Pankreaskarzinom - Informationen

Bericht der Arbeitsgruppe vom November 2016

Die Arbeitsgruppe Pankreaskarzinom der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) kann auch im Jahr 2016 zahlreiche Publikationen und neue Studienprojekte vorweisen. Die Mitglieder der Arbeitsgruppe waren in diesem Jahr an mindestens xx Publikationen beteiligt, die in Pubmed-gelisteten, internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden. Dazu gehören insbesondere auch Publikationen in namhaften Journalen wie Lancet, Gut, Annals of Oncology, oder Gastroenterology.

Erneut soll die gute Zusammenarbeit der AG Pankreas mit der AIO Studien gGmbH hervorgehoben werden. Ohne die maßgebliche Unterstützung durch die AIO Studien gGmbH wäre die Umsetzung der zahlreichen Studienprojekte angesichts der zunehmenden Komplexität der behördlichen Auflagen nicht möglich gewesen.

Neue Medikamente, wie das nanoliposomale Irinotecan, haben in diesem Jahr die Grundlage für eine neue Studiengeneration gelegt, die sich insbesondere auch mit Fluoropyrimidin-basierten Behandlungsstrategien auseinandersetzen wird.  

Phase-I Studien

In diesem Jahr wurden zwei Phase-I Studien diskutiert. Herr Dr. Westphalen (München) stellte die Affect-Studie vor, welche die Kombination von Afatinib mit der Kombination Gemcitabin/nabPaclitaxel testen soll. Nach Durchlaufen der behördlichen Genehmigungsschritte kann diese Studie geht noch im Jahr 2016 an den Start gehen.

Herr Prof. Siveke (Essen) stellte eine Phase-I Studie zur Diskussion, in der die Kombination eines HDAC-Inhibitors mit Gemcitabin/nabPaclitaxel getestet werden soll.    

Studien zur perioperativen Therapie

Die von Prof. Seufferlein (Ulm) geleitete NEONAX-Studie untersucht einen neoadjuvanten Therapieansatz bei Patienten mit resektablem Pankreaskarzinom. Dabei wird entweder eine neoadjuvante Therapie mit 2 Zyklen Gem/nab-Paclitaxel gefolgt von der Resektion und weiteren 4 Zyklen einer adjuvanten Therapie mit Gem/nab-Paclitaxel gegeben oder die Patienten werden einer primären Resektion zugeführt, an die sich eine adjuvante Behandlung mit Gem/nab-Paclitaxel (6 Monate) anschließt.

In der NEOCAP-Studie (Prof. Möhler, Mainz), die bereits in der Schweiz, in Frankreich und in Belgien rekrutiert, werden Patienten mit resektablem Pankreaskopfkarzinom zwischen einem Standardarm mit OP gefolgt von 6 Monaten Gemcitabin und einem experimentellen Arm verglichen, in dem 4 Zyklen einer neoadjuvanten Behandlung mit Gemcitabin/Oxaliplatin gefolgt von OP gefolgt von 6 Monate Gemcitabin untersucht werden. 

Studien zur adjuvanten/additiven Therapie

Die HEAT-Studie (Prof. Issels, München) untersucht den Stellenwert der Hyperthermie im Rahmen einer intensivierten adjuvanten Systemtherapie. Dabei wird ein randomisierter Vergleich durchgeführt, in dem Gemcitabin/Cisplatin plus Hyperthermie mit Gemcitabin als etabliertem Standard verglichen wird.  

Die ZoledroPac-Studie (Prof. Michl, Halle) befindet sich derzeit in Planung. Die Studie soll als randomisierte Phase II Studie bei Patienten mit R0/R1-reseziertem Pankreaskarzinom durchgeführt werden und eine Standard-Chemotherapie gemäß S3-Leitlinie (derzeit Gemcitabin) mit einer Standard-Chemotherapie gemäß S3-Leitlinie plus Zoledronsäure (q4w) vergleichen. 

Studien zum lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom

In der Behandlung des LAPC verfolgt insbesondere die NEO-LAP Studie (Prof. Dr. Kunzmann, Würzburg) einen innovativen Ansatz. Im Rahmen dieser randomisierten Phase II Studie sollen LAPC Patienten primär eine Induktionstherapie mit 2 Zyklen Gem/nab-Paclitaxel erhalten. Anschließend wird randomisiert und die Patienten erhalten im Arm A zwei weitere Zyklen dieser Therapie oder im Arm B zwei Zyklen FOLFIRINOX. Dann soll eine explorative Laparotomie durchgeführt werden. Nach R0/R1-Resektion ist eine adjuvante Therapie mit drei Zyklen Gem/nab-Paclitaxel vorgesehen.

In der CONKO-007 Studie (Prof. Fietkau Erlangen/Prof. Dr. Oettle Friedrichshafen) wird der Stellenwert einer Radiochemotherapie nach Induktionschemotherapie mit Gemcitabin bzw. FOLFIRINOX untersucht. Diese große randomisierte Studie wird durch die Deutsche Krebshilfe gefördert und befindet sich im Zustand aktiver Rekrutierung.

 Studien zur palliativen 1st-line Therapie

Die RASH-Studie (Dr. Haas/Prof. Heinemann München) beschränkt sich auf ein entsprechend der Conroy-Kriterien selektioniertes Patientenkollektiv (Conroy et al. NEJM 2011) und evaluiert die Wirksamkeit von Gemcitabin/Erlotinib bei Rash-positiven Patienten, während Patienten, die nach einer Induktionsphase keinen Rash entwickeln, in eine Behandlung mit FOLFIRINOX überführt werden können. Diese Studie hat die Rekrutierung beendet und befindet sich derzeit in der Auswertung.

Die ACCEPT-Studie (Prof. Heinemann, München) ist eine randomisierte Phase II Studie, welche Gemcitabin plus EGFR/HER2-Inhibitor Afatinib im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie testet. Diese Studie befindet sich im letzten Drittel der Rekrutierung.

Die ALPACA-Studie (Prof. Kullmann, Weiden) wird als randomisierte Phase II Studie bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom durchgeführt. Alle Patienten erhalten zunächst eine primäre Systemtherapie mit 3 Zyklen Gemcitabin + nab-Paclitaxel. Dann wird zwischen einem Standardarm (= Fortführung Gem/nab-Pac) und einem experimentellen Arm (alternierende Gabe von je 1 Zyklus Gem gefolgt von Gem/nab+Pac) randomisiert. Die Therapie wird bis zum Auftreten von Progression oder zur Unverträglichkeit durchgeführt. Als primärer Endpunkt wird das Gesamtüberleben ab Randomisierung untersucht. Zusätzlich erfolgt ein umfangreiches Assessment der Lebensqualität.

Register-Studien

Prof. Lutz (Saarbrücken) leitet eine Registerstudie, welche die Versorgungsstrukturen in der Behandlung des Pankreaskarzinoms im Saarland untersucht.

Herr Dr. Ettrich (Ulm) führt im Rahmen eines YMO-Projekts die PaCaReg-Studie durch, welche als multizentrische Registerstudie klinische, epidemiologische und biologische Profile beim PDAK erfasst.

Herr Dr. Kruger (München) befasst sich im Rahmen eines multizentrischen Registerprojekts mit der histopathologischen, molekulargenetischen und klinischen Charakterisierung von PDAK-Patiwenten mit einer isolierten Lungenmetastasierung. 

Publikationen

Berger AW, Schwerdel D, Costa IG, Hackert T, Strobel O, Lam S, Barth TF, Schroppel B, Meining A, Buchler MW, Zenke M, Hermann PC, Seufferlein T, Kleger A: Detection of Hot-Spot Mutations in Circulating Cell-Free DNA From Patients With Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms of the Pancreas. Gastroenterology 151:267-70, 2016

Braren RF, Siveke JT. Next-generation metabolic imaging in pancreatic cancer. Gut. 2016 Mar;65(3):367-9. doi: 10.1136/gutjnl-2015-310518.

Brunner TB, Seufferlein T: Pancreatic cancer chemoradiotherapy. Best Pract Res Clin Gastroenterol 30:617-28, 2016

Chiorean EG, Von Hoff DD, Reni M, Arena FP, Infante JR, Bathini VG, Wood TE, Mainwaring PN, Muldoon RT, Clingan PR, Kunzmann V, Ramanathan RK, Tabernero J, Goldstein D, McGovern D, Lu B, Ko A: CA19-9 decrease at 8 weeks as a predictor of overall survival in a randomized phase III trial (MPACT) of weekly nab-paclitaxel plus gemcitabine versus gemcitabine alone in patients with metastatic pancreatic cancer. Ann Oncol 27:654-60, 2016

Diersch S, Wirth M, Schneeweis C, Jörs S, Geisler F, Siveke JT, Rad R, Schmid RM, Saur D, Rustgi AK, Reichert M, Schneider G. Kras(G12D) induces EGFR-MYC cross signaling in murine primary pancreatic ductal epithelial cells. Oncogene. 2016 Jul 21;35(29):3880-6. doi: 10.1038/onc.2015.437.

Ellenrieder V, Konig A, Seufferlein T: Current Standard and Future Perspectives in First- and Second-Line Treatment of Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma. Digestion 94:44-9, 2016

Ettrich TJ, Perkhofer L, von Wichert G, Gress TM, Michl P, Hebart HF, Buchner-Steudel P, Geissler M, Muche R, Danner B, Kachele V, Berger AW, Guthle M, Seufferlein T: DocOx (AIO-PK0106): a phase II trial of docetaxel and oxaliplatin as a second line systemic therapy in patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma. BMC Cancer 16:21, 2016

Griesmann H, Drexel C, Milosevic N, Sipos B, Rosendahl J, Gress TM, Michl P: Pharmacological macrophage inhibition decreases metastasis formation in a genetic model of pancreatic cancer. Gut, 2016

Gurlevik E, Fleischmann-Mundt B, Brooks J, Demir IE, Steiger K, Ribback S, Yevsa T, Woller N, Kloos A, Ostroumov D, Armbrecht N, Manns MP, Dombrowski F, Saborowski M, Kleine M, Wirth TC, Oettle H, Ceyhan GO, Esposito I, Calvisi DF, Kubicka S, Kuhnel F: Administration of Gemcitabine After Pancreatic Tumor Resection in Mice Induces an Antitumor Immune Response Mediated by Natural Killer Cells. Gastroenterology 151:338-350 e7, 2016

Hessmann E, Schneider G, Ellenrieder V, Siveke JT. MYC in pancreatic cancer: novel mechanistic insights and their translation into therapeutic strategies. Oncogene. 2016 Mar 31;35(13):1609-18.

Hidalgo-Sastre A, Brodylo RL, Lubeseder-Martellato C, Sipos B, Steiger K, Lee M, von Figura G, Grünwald B, Zhong S, Trajkovic-Arsic M, Neff F, Schmid RM, Siveke JT. Hes1 Controls Exocrine Cell Plasticity and Restricts Development of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma in a Mouse Model. Am J Pathol. 2016 Nov;186(11):2934-2944.

Hohwieler M, Illing A, Hermann PC, Mayer T, Stockmann M, Perkhofer L, Eiseler T, Antony JS, Muller M, Renz S, Kuo CC, Lin Q, Sendler M, Breunig M, Kleiderman SM, Lechel A, Zenker M, Leichsenring M, Rosendahl J, Zenke M, Sainz B, Jr., Mayerle J, Costa IG, Seufferlein T, Kormann M, Wagner M, Liebau S, Kleger A: Human pluripotent stem cell-derived acinar/ductal organoids generate human pancreas upon orthotopic transplantation and allow disease modelling. Gut, 2016

Kong B, Wu W, Cheng T, Schlitter AM, Qian C, Bruns P, Jian Z, Jäger C, Regel I, Raulefs S, Behler N, Irmler M, Beckers J, Friess H, Erkan M, Siveke JT, Tannapfel A, Hahn SA, Theis FJ, Esposito I, Kleeff J, Michalski CW. A subset of metastatic pancreatic ductal adenocarcinomas depends quantitatively on oncogenic Kras/Mek/Erk-induced hyperactive mTOR signalling. Gut. 2016 Apr;65(4):647-57.

Kruger S, Haas M, Burger PJ, Ormanns S, Modest DP, Westphalen CB, Kleespies A, Angele MK, Hartwig W, Bruns CJ, Kirchner T, Werner J, Heinemann V, Boeck S: Acinar cell carcinoma of the pancreas: a rare disease with different diagnostic and therapeutic implications than ductal adenocarcinoma. J Cancer Res Clin Oncol, 2016

Kruger S, Haas M, Burger PJ, Ormanns S, Modest DP, Westphalen CB, Michl M, Kleespies A, Angele MK, Hartwig W, Bruns CJ, Niyazi M, Roeder F, Kirchner T, Werner J, Heinemann V, Boeck S: Isolated pulmonary metastases define a favorable subgroup in metastatic pancreatic cancer. Pancreatology 16:593-8, 2016

Lubeseder-Martellato C, Hidalgo-Sastre A, Hartmann C, Alexandrow K, Kamyabi-Moghaddam Z, Sipos B, Wirth M, Neff F, Reichert M, Heid I, Schneider G, Braren R, Schmid RM, Siveke JT. Membranous CD24 drives the epithelial phenotype of pancreatic cancer. Oncotarget. 2016 May 17. doi: 10.18632/oncotarget.9402.

Michl M, Lehner S, Paprottka PM, Ilhan H, Bartenstein P, Heinemann V, Boeck S, Albert NL, Fendler WP: Use of PERCIST for Prediction of Progression-Free and Overall Survival After Radioembolization for Liver Metastases from Pancreatic Cancer. J Nucl Med 57:355-60, 2016

Muhlberg L, Kuhnemuth B, Costello E, Shaw V, Sipos B, Huber M, Griesmann H, Krug S, Schober M, Gress TM, Michl P: miRNA dynamics in tumor-infiltrating myeloid cells modulating tumor progression in pancreatic cancer. Oncoimmunology 5:e1160181, 2016

Oettle H, Lehmann T: Gemcitabine-resistant pancreatic cancer: a second-line option. Lancet 387:507-8, 2016

Perkhofer L, Walter K, Costa IG, Carrasco MC, Eiseler T, Hafner S, Genze F, Zenke M, Bergmann W, Illing A, Hohwieler M, Kohntop R, Lin Q, Holzmann KH, Seufferlein T, Wagner M, Liebau S, Hermann PC, Kleger A, Muller M: Tbx3 fosters pancreatic cancer growth by increased angiogenesis and activin/nodal-dependent induction of stemness. Stem Cell Res 17:367-378, 2016

Rasch S, Phillip V, Reichel S, Rau B, Zapf C, Rosendahl J, Halm U, Zachaus M, Muller M, Kleger A, Neesse A, Hampe J, Ellrichmann M, Ruckert F, Strauss P, Arlt A, Ellenrieder V, Gress TM, Hartwig W, Klar E, Mossner J, Post S, Schmid RM, Seufferlein T, Siech M, Werner J, Will U, Algul H: Open Surgical versus Minimal Invasive Necrosectomy of the Pancreas-A Retrospective Multicenter Analysis of the German Pancreatitis Study Group. PLoS One 11:e0163651, 2016

Renz BW, Khalil PN, Mikhailov M, Graf S, Schiergens TS, Niess H, Boeck S, Heinemann V, Hartwig W, Werner J, Bruns CJ, Kleespies A: Pancreaticoduodenectomy for adenocarcinoma of the pancreatic head is justified in elderly patients: A Retrospective Cohort Study. Int J Surg 28:118-25, 2016

Scheithauer W, Ramanathan RK, Moore M, Macarulla T, Goldstein D, Hammel P, Kunzmann V, Liu H, McGovern D, Romano A, Von Hoff DD: Dose modification and efficacy of nab-paclitaxel plus gemcitabine vs. gemcitabine for patients with metastatic pancreatic cancer: phase III MPACT trial. J Gastrointest Oncol 7:469-78, 2016

Seufferlein T, Mayerle J: Pancreatic cancer in 2015: Precision medicine in pancreatic cancer--fact or fiction? Nat Rev Gastroenterol Hepatol 13:74-5, 2016

Sinn M, Bahra M, Denecke T, Travis S, Pelzer U, Riess H: Perioperative treatment options in resectable pancreatic cancer - how to improve long-term survival. World J Gastrointest Oncol 8:248-57, 2016

Sinn M, Dalken L, Striefler JK, Bischoff S, Schweitzer N, Pelzer U, Dorken B, Riess H, Stieler JM: Second-Line Treatment in Pancreatic Cancer Patients: Who Profits?--Results From the CONKO Study Group. Pancreas 45:601-5, 2016

Sinn M, Sinn BV, Striefler JK, Lindner JL, Stieler JM, Lohneis P, Bischoff S, Blaker H, Pelzer U, Bahra M, Dietel M, Dorken B, Oettle H, Riess H, Denkert C: SPARC expression in resected pancreatic cancer patients treated with Gemcitabine: results from the CONKO-001 study. Ann Oncol, 2016

Striefler JK, Sinn M, Pelzer U, Juhling A, Wislocka L, Bahra M, Sinn BV, Denkert C, Dorken B, Oettle H, Riess H, Blaker H, Lohneis P: P53 overexpression and Ki67-index are associated with outcome in ductal pancreatic adenocarcinoma with adjuvant gemcitabine treatment. Pathol Res Pract 212:726-34, 2016

Westphalen CB, Kruger S, Haas M, Heinemann V, Boeck S: Safety of palliative chemotherapy in advanced pancreatic cancer. Expert Opin Drug Saf 15:947-54, 2016.

Grüner BM, Winkelmann I, Feuchtinger A, Sun N, Balluff B, Teichmann N, Herner A, Kalideris E, Steiger K, Braren R, Aichler M, Esposito I, Schmid RM, Walch A, Siveke JT. Modeling Therapy Response and Spatial Tissue Distribution of Erlotinib in Pancreatic Cancer. Mol Cancer Ther. 2016 May;15(5):1145-52. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-0165.

Wang-Gillam A, Li CP, Bodoky G, Dean A, Shan YS, Jameson G, Macarulla T, Lee KH, Cunningham D, Blanc JF, Hubner RA, Chiu CF, Schwartsmann G, Siveke JT, Braiteh F, Moyo V, Belanger B, Dhindsa N, Bayever E, Von Hoff DD, Chen LT; NAPOLI-1 Study Group. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2016 Feb 6;387(10018):545-57. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00986-1.