Arbeitsgruppe Pankreaskarzinom - Informationen

Bericht der Arbeitsgruppe vom November 2017

Die Arbeitsgruppe Pankreaskarzinom der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) kann auch im Jahr 2017 zahlreiche Publikationen und neue Studienprojekte vorweisen. Die Mitglieder der Arbeitsgruppe waren in diesem Jahr an mindestens 22 Publikationen beteiligt, die in PubMed-gelisteten, internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden. Dazu gehören insbesondere auch Publikationen in namhaften Journalen wie Lancet, Journal of Clinical Oncology, Annals of Oncology oder Clinical Cancer Research.

Erneut kann über gute Zusammenarbeit der AG Pankreas mit der AIO-Studien-gGmbH berichtet werden. Die Unterstützung durch die AIO-Studien-gGmbH ist maßgeblich für die reibungslose Umsetzung der zahlreichen Studienprojekte.

Phase-I Studien

Die PANCHO-Studie (AIO-PAK-0117; PD Pelzer, Berlin) wird als Phase I Studie durchgeführt und soll in einem klassischen 3x3 Design die Verträglichkeit von Gemcitabin + nab-Paclitaxel bei Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten überprüfen. Es sind 3 Kohorten anhand der Bilirubinwerte geplant (I: Bilirubin 1,5-3,0xULN, II: 3,0-5,0xULN, III: 5,0-10,0xULN), vorgesehen sind 4 Dosislevel für Gemcitabin und nab-Paclitaxel. Alle Kohorten sollen parallel starten. Insgesamt ist der Einschluss von max. 60 Patienten geplant.

Die AFFECT-Studie (AIO-PAK-0217; Dr. Westphalen/Prof. Heinemann, LMU München) testet im Rahmen eines Phase Ib Designs die Kombination von Afatinib mit Gemcitabin/nabPaclitaxel. In einem klassischen 3+3 Design soll die MTD der o.g. Kombinationstherapie festgelegt werden (n=18, 3 Zentren). Als Startdosis ist eine Behandlung mit Gemcitabin 1000 mg/m2, nab-Paclitaxel 125 mg/m2 und Afatinib 30 mg/d vorgesehen. Diese Studie hat die Rekrutierung im Jahr 2017 an mehreren Zentren aufgenommen.

Die SEPION-Studie wird von Prof. Siveke (Essen) und Prof. Kunzmann (Würzburg) geleitet. Diese Phase I/II Studie wird ein sequenzielles epigenetisches und immunologisches Targeting in Kombination mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel beim metastasierten Pankreaskarzinom untersuchen.

Studien zur perioperativen Therapie

Die NEONAX-Studie (AIO-PAK-0313; Prof. Dr. Seufferlein, Ulm) befasst sich mit einem neoadjuvanten Therapieansatz bei Patienten mit resektablem Pankreaskarzinom. Dabei wird entweder eine neoadjuvante Therapie mit 2 Zyklen Gem/nab-Paclitaxel gefolgt von der Resektion und weiteren 4 Zyklen einer adjuvanten Therapie mit Gem/nab-Paclitaxel gegeben oder die Patienten werden einer primären Resektion zugeführt, an die sich eine adjuvante Behandlung mit Gem/nab-Paclitaxel (6 Monate) anschließt.

In der NEOLAP-Studie (AIO-PAK-0213; PD Dr. Heinrich/Prof. Dr. Möhler, Mainz) werden Patienten mit resektablem Pankreaskopfkarzinom zwischen einem Standardarm mit OP gefolgt von 6 Monaten Gemcitabin und einem experimentellen Arm verglichen, in dem eine neoadjuvante Behandlung mit Gemcitabin/Oxaliplatin gefolgt von OP gefolgt von 6 Monate Gemcitabin untersucht werden. Neu ist, dass neben Gem/Ox auch eine Behandlung mit FOLFIRINOX möglich ist.

Studien zur adjuvanten/additiven Therapie

Die HEAT-Studie (AIO-PAK-0111; Prof. Böck/Prof. Issels, LMU München) untersucht den Stellenwert der Hyperthermie im Rahmen einer intensivierten adjuvanten Systemtherapie. Dabei wird ein randomisierter Vergleich durchgeführt, in dem Gemcitabin/Cisplatin plus Hyperthermie mit Gemcitabin als etabliertem Standard verglichen wird. Angesichts der Ergebnisse der ESPAC4-Studie wurde ein Amendment eingereicht, um den Standard-Arm auf Gemctibin/Capecitabin zu erweitern.

Die ZoledroPac-Studie (Prof. Michl, Halle) befindet sich weiterhin in Planung. Die Studie soll als randomisierte Phase II Studie bei Patienten mit R0/R1-reseziertem Pankreaskarzinom durchgeführt werden und eine Standard-Chemotherapie gemäß S3-Leitlinie (derzeit Gemcitabin) mit einer Standard-Chemotherapie gemäß S3-Leitlinie plus Zoledronsäure (q4w) vergleichen. Das ursprüngliche Konzept wurde von der DFG abgelehnt. Ein Konzept wurde erneut zur Förderung eingereicht.

Studien zum lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom

Die NEO-LAP Studie (AIO-PAK-0113; Prof. Dr. Kunzmann, Würzburg) wird als randomisierte Phase II Studie durchgeführt. LAPC-Patienten werden nach einer Induktionstherapie mit 2 Zyklen Gem/nab-Paclitaxel randomisiert und erhalten im Arm A zwei weitere Zyklen dieser Therapie oder im Arm B zwei Zyklen FOLFIRINOX. Dann soll eine explorative Laparotomie durchgeführt werden. Nach R0/R1-Resektion ist eine adjuvante Therapie mit drei Zyklen Gem/nab-Paclitaxel vorgesehen.

In der CONKO-007 Studie (Prof. Fietkau Erlangen/Prof. Dr. Oettle Friedrichshafen) wird der Stellenwert einer Radiochemotherapie nach Induktionschemotherapie mit Gemcitabin bzw. FOLFIRINOX untersucht. Diese große randomisierte Studie wird durch die Deutsche Krebshilfe gefördert und befindet sich im Zustand aktiver Rekrutierung.

Studien zur palliativen 1st-line Therapie

Die RASH-Studie (Dr. Haas/Prof. Böck, München) hat die Rekrutierung beendet. Sie wurde bereits auf dem ASCO 2017 vorgestellt. Das Manuskript befindet sich derzeit in Vorbereitung.

Die ACCEPT Studie (Dr. Haas/Prof. Heinemann, München) hat die Rekrutierung beendet und befindet sich derzeit in der Auswertung.

Die ALPACA-Studie (AIO-PAK-0114; Prof. Kullmann, Weiden) wird als randomisierte Phase II Studie bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom durchgeführt. Alle Patienten erhalten zunächst eine primäre Systemtherapie mit 3 Zyklen Gemcitabin + nab-Paclitaxel. Dann wird zwischen einem Standardarm (= Fortführung Gem/nab-Pac) und einem experimentellen Arm (alternierende Gabe von je 1 Zyklus Gem gefolgt von Gem/nab+Pac) randomisiert. Die Therapie wird bis zum Auftreten von Progression oder zur Unverträglichkeit durchgeführt. Als primärer Endpunkt wird das Gesamtüberleben ab Randomisierung untersucht. Zusätzlich erfolgt ein umfangreiches Assessment der Lebensqualität.

Die FOOTPATH-Studie evaluiert eine optimale Erstlinientherapie bei klinisch fitten Patienten. Im Phase II-Teil, der neben dem primärem Endpunkt PFS auch die Endpunkte Sicherheit und QoL untersuchen soll, werden zunächst 45 Patienen in 3 Therapiearme mit A: Gemcitabin und nab-Paclitaxel, B: 5-FU/Folinsäure/nanoliposomales Irinotecan (NAPOLI) sowie C: ein alternierendes, sequentielles Regime mit 14-tägigem Wechsel aus NAPOLI und FOLFOX randomisiert. Ggf. wird nach 45 Patienten der unterlegene Therapiearm aus B und C geschlossen und das „Winner“-Regime vs. Gemcitabin und nab-Paclitaxel als Phase III-Studie fortgeführt. Es ist an 40-50 Zentren der Einschluss von insgesamt 270 Patienten geplant.

Studie zur palliativen 2nd-line Therapie

Die PANTHEON Studie (AIO-PAK-0116; Prof. Dr. Oettle, Friedrichshafen) wird in der 2nd/3rd-line Therapie nach Versagen einer Erstlinienbehandlung mit Gem/nab-Paclitaxel durchgeführt. In der 2nd-line-Therapie werden die Patienten zwischen OFF (analog der CONKO-003 Studie) und FOLFIRI randomisiert. In der 3rd-line soll dann ein cross-over von OFF auf FOLFIRI und vice versa durchgeführt werden. Als primärer Studienendpunkt ist das PFS2 (d. h. das PFS in der 2nd-line Therapie) vorgesehen. In die Studie sollen nach aktuellen Planungen 204 Patienten aus 30 Zentren eingeschlossen werden.

Die PREDICT-Studie (AIO-PAK-0216; Prof. Lutz, Saarbrücken) evaluiert im Rahmen eines prospektiven, einarmigen Designs das NAPOLI-Protokoll (nal-IRI + FA/FU) in der 2nd-line Behandlung. Primäres Studienziel ist es, den Einfluss der 1st-line Therapie auf die Therapieergebnisse der 2nd-line Behandlung zu untersuchen (Hypothese: „TTF1 predicts TTF2“). Daneben liegt ein wichtiger Focus auf der Erhebung von Lebensqualitätsdaten unter nal-IRI + FA/FU sowie auf der Durchführung translationaler Untersuchungen (u.a. liquid biopsy bzgl. KRAS Status). Es ist geplant, 270 Patienten einzuschließen

Die PEGPAC-Studie soll die Kombination aus 5-FU/nal-Iri plus PEGPH20 bei Patienten mit fortgeschrittenem PDAC untersuchen (Dr. Ettrich/Prof. Seufferlein, Ulm). Diese Phase Ib/II Studie wird in der 2nd-line Therapie durchgeführt. Nach Versagen einer Irinotecan-freien Erstlinientherapie soll das sog. NAPOLI Regime in Kombination mit PEG-PH20 getestet werden. Der Phase I Teil soll in einem 3+3 Design durchgeführt werden, für den Phase II Teil sind 238 Pat. vorgesehen, wobei 83 Patienten mit „HA high“ im Rahmen einer 2:1 Randomisation NAPOLI + PEG-PH20 erhalten, die übrigen Patienten die Standard-Therapie mit NAPOLI weiterführen. Auch die „HA low“-Patienten (vorgesehen sind hier 155 Patienten) erhalten die Standard-Therapie mit NAPOLI. Der primäre Endpunkt des Phase II Teils soll das 6-Monats PFS sein. Die Studie soll an 42 Zentren in Deutschland und Österreich rekrutieren, für den Meilenstein FPI ist Q4/2017 vorgesehen.

Register-Studien

Herr Dr. Kruger befasst sich im Rahmen eines multizentrischen Registerprojekts (YMO/PAK-0515; Dr. Kruger, LMU München) mit der histopathologischen, molekular-genetischen und klinischen Charakterisierung von PDAK-Patienten mit einer isolierten Lungenmetastasierung.

Die Multizentrische Registerstudie PaCaReg (YMO/PAK-0215; Dr. Berger/Dr. Ettrich/Prof. Seufferlein, Ulm) dient der Erfassung klinischer und epidemiologischer sowie biologischer Profile beim PDAC.

Publikationen 2017

Improving post-surgical management of resected pancreatic cancer. Boeck S, Heinemann V. Lancet. 2017 Aug 26;390(10097):847-848.

Oligometastatic Disease in Pancreatic Cancer - How to Proceed? Renz BW, Boeck S, Roeder F, Trumm C, Heinemann V, Werner J. Visc Med. 2017 Mar;33(1):36-41.

Extended RAS analysis and correlation with overall survival in advanced pancreatic cancer. Haas M, Ormanns S, Baechmann S, Remold A, Kruger S, Westphalen CB, Siveke JT, Wenzel P, Schlitter AM, Esposito I, Quietzsch D, Clemens MR, Kettner E, Laubender RP, Jung A, Kirchner T, Boeck S, Heinemann V. Br J Cancer. 2017 May 23;116(11):1462-1469.

The Impact of SMAD4 Loss on Outcome in Patients with Advanced Pancreatic Cancer Treated with Systemic Chemotherapy. Ormanns S, Haas M, Remold A, Kruger S, Holdenrieder S, Kirchner T, Heinemann V, Boeck S. Int J Mol Sci. 2017 May 19;18(5).

Incidence, outcome and risk stratification tools for venous thromboembolism in advanced pancreatic cancer - A retrospective cohort study. Kruger S, Haas M, Burkl C, Goehring P, Kleespies A, Roeder F, Gallmeier E, Ormanns S, Westphalen CB, Heinemann V, Rank A, Boeck S. Thromb Res. 2017 Sep;157:9-15.

Serum levels of soluble programmed death protein 1 (sPD-1) and soluble programmed death ligand 1 (sPD-L1) in advanced pancreatic cancer. Kruger S, Legenstein ML, Rösgen V, Haas M, Modest DP, Westphalen CB, Ormanns S, Kirchner T, Heinemann V, Holdenrieder S, Boeck S. Oncoimmunology. 2017 Mar 31;6(5

nab-Paclitaxel plus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer: a subgroup analysis of the Western European cohort of the MPACT trial. Tabernero J, Kunzmann V, Scheithauer W, Reni M, Shiansong Li J, Ferrara S, Djazouli K. Onco Targets Ther. 2017 Feb 2;10:591-596.

Tumor Reduction in Primary and Metastatic Pancreatic Cancer Lesions With nab-Paclitaxel and Gemcitabine: An Exploratory Analysis From a Phase 3 Study. Kunzmann V, Ramanathan RK, Goldstein D, Liu H, Ferrara S, Lu B, Renschler MF, Von Hoff DD. Pancreas. 2017 Feb;46(2):203-208.

3rd St. Gallen EORTC Gastrointestinal Cancer Conference: Consensus recommendations on controversial issues in the primary treatment of pancreatic cancer. Lutz MP, Zalcberg JR, Ducreux M, Aust D, Bruno MJ, Büchler MW, Delpero JR, Gloor B, Glynne-Jones R, Hartwig W, Huguet F, Laurent-Puig P, Lordick F, Maisonneuve P, Mayerle J, Martignoni M, Neoptolemos J, Rhim AD, Schmied BM, Seufferlein T, Werner J, van Laethem JL, Otto F. Eur J Cancer. 2017 Jul;79:41-49.

The armadillo protein p0071 controls KIF3 motor transport. Becher A, Eiseler T, Porzner M, Walther P, Keil R, Bobrovich S, Hatzfeld M, Seufferlein T. J Cell Sci. 2017 Oct 1;130(19):3374-3387.

Surveillance after resection of pancreatic ductal adenocarcinoma with curative intent - a multicenter survey in Germany and review of the literature. Ettrich TJ, Schulte LA, Eitel N, Ettrich K, Berger AW, Perkhofer L, Seufferlein T. Z Gastroenterol. 2017 Jul;55(7):657-666.

Intermediate filament reorganization dynamically influences cancer cell alignment and migration. Holle AW, Kalafat M, Ramos AS, Seufferlein T, Kemkemer R, Spatz JP. Sci Rep. 2017 Mar 24;7:45152.

CONKO-005: Adjuvant Chemotherapy With Gemcitabine Plus Erlotinib Versus Gemcitabine Alone in Patients After R0 Resection of Pancreatic Cancer: A Multicenter Randomized Phase III Trial. Sinn M, Bahra M, Liersch T, Gellert K, Messmann H, Bechstein W, Waldschmidt D, Jacobasch L, Wilhelm M, Rau BM, Grützmann R, Weinmann A, Maschmeyer G, Pelzer U, Stieler JM, Striefler JK, Ghadimi M, Bischoff S, Dörken B, Oettle H, Riess H. J Clin Oncol. 2017 Oct 10;35(29):3330-3337.

Cytotoxic tumour-infiltrating T lymphocytes influence outcome in resected pancreatic ductal adenocarcinoma. Lohneis P, Sinn M, Bischoff S, Jühling A, Pelzer U, Wislocka L, Bahra M, Sinn BV, Denkert C, Oettle H, Bläker H, Riess H, Jöhrens K, Striefler JK. Eur J Cancer. 2017 Sep;83:290-301.

Incidence and Oncological Implications of Previously Undetected Tumor Multicentricity Following Pancreaticoduodenectomy for Pancreatic Adenocarcinoma in Patients Undergoing Salvage Pancreatectomy. Andreou A, Klein F, Schmuck RB, Lee D, Sinn M, Denecke T, Pratschke J, Bahra M. Anticancer Res. 2017 Sep;37(9):5269-5275.

Gemcitabine combined with the monoclonal antibody nimotuzumab is an active first-line regimen in KRAS wildtype patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer: a multicenter, randomized phase IIb study. Schultheis B, Reuter D, Ebert MP, Siveke J, Kerkhoff A, Berdel WE, Hofheinz R, Behringer DM, Schmidt WE, Goker E, De Dosso S, Kneba M, Yalcin S, Overkamp F, Schlegel F, Dommach M, Rohrberg R, Steinmetz T, Bulitta M, Strumberg D. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2429-2435.

Histone deacetylase class-I inhibition promotes epithelial gene expression in pancreatic cancer cells in a BRD4- and MYC-dependent manner. Mishra VK, Wegwitz F, Kosinsky RL, Sen M, Baumgartner R, Wulff T, Siveke JT, Schildhaus HU, Najafova Z, Kari V, Kohlhof H, Hessmann E, Johnsen SA. Nucleic Acids Res. 2017 Jun 20;45(11):6334-6349.

Quality-adjusted survival with combination nal-IRI+5-FU/LV vs 5-FU/LV alone in metastatic pancreatic cancer patients previously treated with gemcitabine-based therapy: a Q-TWiST analysis. Pelzer U, Blanc JF, Melisi D, Cubillo A, Von Hoff DD, Wang-Gillam A, Chen LT, Siveke JT, Wan Y, Solem CT, Botteman MF, Yang Y, de Jong FA, Hubner RA. Br J Cancer. 2017 May 9;116(10):1247-1253.

Context-Dependent Epigenetic Regulation of Nuclear Factor of Activated T Cells 1 in Pancreatic Plasticity. Chen NM, Neesse A, Dyck ML, Steuber B, Koenig AO, Lubeseder-Martellato C, Winter T, Forster T, Bohnenberger H, Kitz J, Reuter-Jessen K, Griesmann H, Gaedcke J, Grade M, Zhang JS, Tsai WC, Siveke J, Schildhaus HU, Ströbel P, Johnsen SA, Ellenrieder V, Hessmann E. Gastroenterology. 2017 May;152(6):1507-1520.

Co-clinical Assessment of Tumor Cellularity in Pancreatic Cancer. Heid I, Steiger K, Trajkovic-Arsic M, Settles M, Eßwein MR, Erkan M, Kleeff J, Jäger C, Friess H, Haller B, Steingötter A, Schmid RM, Schwaiger M, Rummeny EJ, Esposito I, Siveke JT, Braren RF. Clin Cancer Res. 2017 Mar 15;23(6):1461-1470.

Nanoliposomal Irinotecan in the Clinical Practice Guideline for Metastatic Pancreatic Cancer: Applicability to Clinical Situations. Wang-Gillam A, Von Hoff D, Siveke J, Hubner R, Belanger B, Pipas JM, Chen LT. J Clin Oncol. 2017 Feb 20;35(6):689-690.

Epigenetic treatment of pancreatic cancer: is there a therapeutic perspective on the horizon? Hessmann E, Johnsen SA, Siveke JT, Ellenrieder V. Gut. 2017 Jan;66(1):168-179.