Arbeitsgruppe Kolon-/Rektum-/Dünndarmtumoren - Informationen

Bericht der Arbeitsgruppe vom November 2012

Klinische Studien: weiter hohe Aktivität und Wahrnehmbarkeit besonders bei randomisierten Studien

Das vergangene Jahr stand für unsere Gruppe im Zeichen des Abschlusses unserer ersten internationalen Phase III-Studie, der „Treatment beyond progression / TML-Studie“, oder eben AIO KRK 0504: diese war als AIO-Studie initiiert und später als internationale Phase III-Studie fortgeführt worden. Die Ergebnisse sind, im Namen unserer Gruppe auch teils von den internationalen Mitwirkenden, bei verschiedenen Kongressen als „orale Präsentation“ vorgestellt worden (ASCO, WCGIC, auch ESMO etc.) und haben einmal mehr große Aufmerksamkeit auf unsere Gruppe lenken können. Besonders erfreulich ist dabei auch, dass andere europäische Gruppen die Zusammenarbeit mit der AIO als sehr fair und wissenschaftlich ausgewogen erlebt haben –sicher eine gute Vorbedingung, um auch in Zukunft die internationale Kollaboration in führender Rolle anzustreben.

Die umfangreiche aktuelle Studienaktivität ist im AIO-Studienhandbuch dargestellt. Mit Freude haben wir dabei festgestellt, dass gerade unsere großen Phase-III-Studien einen sehr positiven Rekrutierungsverlauf zeigen: Die dreiarmige Phase-III-Studie zur „Maintenance“ nach Induktionstherapie mit einer Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Bevacizumab-basierten Therapie wird die Rekrutierung in den nächsten Wochen abschließen; in dieser wird die Frage der „optimalen Deeskalation“ zusammen mit den internationalen Studien hierzu abschließend beantwortet werden. Insofern erscheint es fast logisch, dass weitere Studien zu diesem Thema folgen könnten; hier ist die Diskussion im Gange. Die Studie AIO-KRK-0306 (FOLFIRI in Kombination mit Cetuximab vs. FOLFIRI mit Bevacizumab in der Erstlinientherapie) wird der weltweit erste „head-to-head“-Vergleich dieser beiden monoklonalen Antikörper werden und erfährt schon jetzt eine gespannte Aufmerksamkeit in der internationalen „Szene“. Eine weitere große, internationale Phase-III-Studie zur Frage der Deeskalation einer Induktionstherapie in Abhängigkeit vom frühen Tumoransprechen, die wir intensiv diskutiert haben und die sich in sehr fortgeschrittener Vorbereitung befunden hat („SHRINKAGE“/FIRE-4), wird - für alle in die Vorbereitung Beteiligten sehr überraschend,trotz der (vermeintlich) bestehenden verbindlichen Zusage des „Supporters“ - keine Unterstützung erfahren. Allerdings hoffen wir, ein Projekt mit Panitumumab (PANAMA) und einer weiteren Deeskalationsfragestellung in der Folge einer intensiven Induktionstherapie in den nächsten Wochen zu vereinbaren. Darüber hinaus haben weitere (randomisierte) Studien mit der Rekrutierung begonnen (AIO-KRK-0110: Capecitabin/Bevacizumab vs. CAPIRI/Bevacizumab als Erstlinientherapie, bzw. AIO-KRK-0209: FOLFOX/Bevacizumab +/- Irinotecan als Erstlinientherapie (CHARTA)) oder wurden erfolgreich fortgeführt, so auch gerade die Studien zur perioperativen Therapie von Lebermetastasen.

Andere Themen: Modell der themenorientierten Task Forces

Das im Frühjahr 2011 vorgestellte und eingeführte Modell der Task Forces wurde im vergangenen Jahr erstmals in die Praxis umgesetzt: Ziel ist die Vertiefung der themenorientierten Diskussion in den insgesamt 8 Task Forces, die sich zudem über den bisherigen Schwerpunkt der pharmakologischen Therapie bzw. Therapieoptimierung hinaus einer weitaus breiteren Reihe von Themen, vom frühen molekularen Screening und der Auswahl entsprechender zielgerichteter Substanzen bis zu Fragen der Versorgungsforschung, von frühen klinischen Stadien (wie z.B. Sekundärprophylaxe nach Polypektomie) bis zur Therapie des fortgeschrittenen metastasierten Rektumkarzinoms,  ausrichten soll. Die Task Forces stellen somit auch die Plattform für die Entwicklung neuer Studienideen dar.
Der bisherige Diskussionsstand ist in Stichpunkten angefügt, und wir würden uns über Ihr Interesse und aktive Mitdiskussion bei den Sitzungen sehr freuen.

Task Forces: Aktivitäten in Stichpunkten

TF 1: Prävention und frühe Stadien, Screening, Sekundärprophylaxe
Diskussion über Konzepte zur präventiven nutritiven Strategie (Grüntee) und Surveillance: Allerdings (bislang) eher

TF 2: Adjuvante Therapie Stadium II/III
Diskussion und Initiierung eines Registers mit molekularer Selektion für Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium II nach klinischen und molekularen Kriterien (ColoPREDICT)
Randomisierte Untersuchung zur partizipativen Entscheidungsfindung bei UICC-Stadium II ist in Vorbereitung
Eine (AIO-eigene) Studie zur medikamentösen Therapie ist nicht in Sicht, ebenso wenig kooperative Studien mit anderen Gruppen.

TF 3: Mets. KRK: Systemtherapie// „große“ (randomisierte) Studien
Siehe oben: erfolgreiche Fortführung der Projekte
Diskussion der Studien zur  Deeskalation und „maintenance“ ist in Gange, evtl. auch unter Einschluss neuer Therapieprinzipien in der Maintenance-Phase (Immuntherapie, TKI, andere?)

TF 4; Mets. KRK: Molekulare „Screeningplattform“ und frühe Therapiephasen (Phase I/II)
Definiertes Ziel: Plattform für molekular determinierte Studien zu errichten. Diskussion der Initiierung einer AIO-eigenen Plattform, z.B. von translationalen Forschungsverbünden und / oder separat dafür eingeworbenen Mittel-/kurzfristig: Überlegung, sich an Initiativen anderer Gruppen zu beteiligen (in erster Linie „SpectaCOLOR“ der Molekulare Diagnostik: Etablierung eines Pathologie-Netzwerks
Innovative Wirkmechanismen in frühen Entwicklungsphasen: Ziel ist nicht die Einzelstudienaktivität, sondern die Verzahnung

TF 5: Mets. KRK: Multimodale Therapie der oligometastasierten Erkrankung
Erstes Treffen einer interdisziplinären Arbeitsgruppe beim DKK, zusammen mit Interventionellen Radiologen (Thema Embolisation / SIRT) und Radioonkologen (Thema SBRT):  es besteht ein großes Interesse an gemeinsamen Studien zur ablativen Therapie in der „Maintenance“-Situation und in der „last line“. Ein Beispiel ist die AIO-assoziierte Studie „OLGA“, welche vor allem eine mögliche Integration in Therapiealgorithmen  untersucht.
Studien zur perioperativen Therapie von Lebermetastasen, z.T. im Rahmen der interdisziplinären Kooperationen mit DGAV bzw. CAO-V, laufen weiter (VOLFI, PANTER) oder starten in nächster Zeit (PERIMAX, CELIM-2)

TF 6: Mets. KRK: Versorgungsforschung (Register, NIS)
Die Kooperation mit dem iOMEDICO-Register ist angelaufen
Frage nach der Möglichkeit der Biomaterialsammlung im Rahmen der NIS ist noch nicht abgeschlossen.

TF 7: Translationale Projekte und Tumorbanking
in Kooperation mit der AG Translationale Forschung Ausbau der Tumorgewebebanken für die laufenden randomisierten Studien (u.a. AIO-KRK 0207, AIO-KRK 0109), Implementierung von translationalen Forschungsprojekten (auch liquid biobanking) in klinische Studien

TF 8: Rektumkarzinom
Multimodale Therapiestrategien: Kooperation mit CAO/ARO/AIO-Studiengruppe (aber nur wenige Zentren können an der aktuellen rand. Phase II-Studie teilnehmen)
„Early Rectal Cancer Trial“ in Vorbereitung (nur Systemtherapie ohne Radiotherapie, Vergleich der Schemata; randomisierte Phase II)
Klinische und molekulare Stratifizierungskriterien
Intentionale Registerstudie ist in Vorbereitung

Publikationen
Reinacher-Schick A, Schulmann K, Modest DP, Bruns N, Graeven U, Jaworska M, Greil R, Porschen R, Arnold D, Schmiegel W, Tannapfel A. Effect of KRAS codon13 mutations in patients with advanced colorectal cancer (advanced CRC) under oxaliplatin containing chemotherapy. Results from a translational study of the AIO colorectal study group. BMC Cancer. 2012 Aug 9;12:349.

Rödel C, Liersch T, Becker H, Fietkau R, Hohenberger W, Hothorn T, Graeven U, Arnold D, Lang-Welzenbach M, Raab HR, Sülberg H, Wittekind C, Potapov S, Staib L, Hess C, Weigang-Köhler K, Grabenbauer GG, Hoffmanns H, Lindemann F, Schlenska-Lange A, Folprecht G, Sauer R; German Rectal Cancer Study Group. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with fluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: initial results of the German CAO/ARO/AIO-04 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2012 Jul;13(7):679-87. Epub 2012 May 23.

Stintzing S, Kapaun C, Laubender RP, Jung A, Neumann J, Modest DP, Giessen C,  Moosmann N, Wollenberg A, Kirchner T, Heinemann V. Prognostic value of cetuximab-related skin toxicity in metastatic colorectal cancer patients and its correlation with parameters of the epidermal growth factor receptor signal transduction pathway: Results from a randomized trial of the GERMAN AIO CRC Study Group. Int J Cancer. 2012 May 30 [Epub ahead of print]

Modest DP, Reinacher-Schick A, Stintzing S, Giessen C, Tannapfel A, Laubender  RP, Brodowicz T, Knittelfelder R, Vrbanec D, Schmiegel W, Heinemann V, Zielinski  CC. Cetuximab-based or bevacizumab-based first-line treatment in patients with KRAS p.G13D-mutated metastatic colorectal cancer: a pooled analysis. Anticancer Drugs. 2012 Jul;23(6):666-73.

Stintzing S, Fischer von Weikersthal L, Decker T, Vehling-Kaiser U, Jäger E, Heintges T, Stoll C, Giessen C, Modest DP, Neumann J, Jung A, Kirchner T, Scheithauer W, Heinemann V. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer-subgroup analysis of patients with KRAS: mutated tumours in the randomised German AIO study KRK-0306. Ann Oncol. 2012 Jul;23(7):1693-9.

Modest DP, Jung A, Moosmann N, Laubender RP, Giessen C, Schulz C, Haas M, Neumann J, Boeck S, Kirchner T, Heinemann V, Stintzing S. The influence of KRAS and BRAF mutations on the efficacy of cetuximab-based first-line therapy of metastatic colorectal cancer: an analysis of the AIO KRK-0104-trial. Int J Cancer. 2012 Aug 15;131(4):980-6.

Jaafar Bennouna, Javier Sastre, Dirk Arnold, Pia Österlund, Richard Greil, Eric Van Cutsem, Roger von Moos, Jose Maria Vieitez, Olivier Bouche, Christophe Borg, Claus-Christoph Steffens, Vicente Alonso-Orduna, Christoph Schlichting, Irmarie Reyes-Rivera, Belguendouz Bendahmane, Thierry Andre, Stefan Kubicka, on behalf of the ML18147 Study Investigators Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncology – in press.


Abstracts, Vorträge, Poster
Stintzing S, Kapaun C, Laubender RP, Jung A, Neumann J, Modest DP, Giessen CA, Moosmann N, Wollenberg A, Kirchner T, Heinemann V. Cetuximab-related skin toxicity in metastatic colorectal cancer (mCRC) patients and its correlation with molecular markers: Results from the German AIO CRC 0104 trial. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl 4; abstr 491)

Modest DP, Laubender RP, Fischer von Weikersthal L, Vehling-Kaiser U, Stauch M, Hass H, Dietzfelbinger HF, Oruzio DV, Klein S, Zellmann K, Decker T, Schulze M, Abenhardt W, Puchtler G, Kappauf HW, Mittermueller J, Haberl C, Stintzing S, Mansmann UR, Heinemann V. Early tumor shrinkage in patients with metastatic colorectal cancer receiving first-line treatment with cetuximab combined with either CAPIRI or CAPOX: An analysis of the AIO KRK 0104 trial. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 3588)

Giessen CA, Modest DP, Stintzing S, Fischer von Weikersthal L, Vehling-Kaiser U, Spaeth-Schwalbe E, Freiberg-Richter J, Mayerle J, Bangerter M, Denzlinger C, Sieber M, Teschendorf C, Peuser B, Heinemann V. Sequential first-line treatment for metastatic colorectal cancer with capecitabine, irinotecan, and bevacizumab: Capecitabine plus bevacizumab (Cape-Bev) versus capecitabine, irinotecan plus bevacizumab (CAPIRI-Bev): The AIO KRK 0110/ML22011 randomized, phase III trial. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr TPS3639)

Giessen C, Laubender R, Stintzing S, Fischer von Weikersthal L, Quietzsch D, Vehling-Kaiser U, Oruzio D, Lambertz H, Schalhorn A, Heinemann V. Early tumor shrinkage (ETS) for the prediction of efficacy in metastatic colorectal cancer (mCRC): Post-hoc analysis from an irinotecan-based randomized first-line trial. ESMO 2012; Abstract 599P

ASCO, Chicago 2012, Oral presentation. Abstract 3503.
This abstract has also been hand selected to be included in the Best of ASCO® program, which will be held shortly after the ASCO Annual Meeting.  Bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) continued beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) previously treated with BEV + CT: Results of a randomised phase III intergroup study (TML study).
Dirk Arnold, Thierry Andre, Jaafar Bennouna, Javier Sastre, Pia J. Osterlund, Richard Greil, Eric Van Cutsem, Roger Von Moos, Irmarie Reyes-Rivera, Belguendouz Bendahmane, Stefan Kubicka;

Abstr. PLS-5, JSMO 2012
Oral Presentation (Plenary Session), 10th Annual Meeting of Japanese Society of Medical Oncology, Osaka 2012 Results of ML18147: A phase III study of bevacizumab in 2nd-line mCRC for patients pretreated with bevacizumab in 1st-line Stefan Kubicka, Thierry Andre, Jaafar Bennouna, Javier Sastre, Pia J. Osterlund, Richard Greil, Eric Van Cutsem, Roger Von Moos, Irmarie Reyes-Rivera, Belguendouz Bendahmane, Dirk Arnold;

WCGIC, Barcelona 2012, Oral presentation. Bevacizumab + chemotherapy beyond first progression in metastatic colorectal cancer patients previously treated with bevacizumab-based therapy: TML study subgroup findings Andre T, Vietez JM, Bouche O, Bennouna J, Sastre J, Alonso-Orduña V, Arnold D, Osterlund P, Greil R, Van Cutsem E, von Moos R, Reyes-Rivera I, Makrutzki M, Kubicka S

WCGIC, Barcelona 2012, Oral presentation.
Randomised phase III study of bevacizumab+chemotherapy beyond progression in bevacizumab-treated patients with metastatic colorectal cancer: TML study KRAS subgroup findings
Van Cutsem E, Vietez JM, Bouche O, Osterlund P, Bennouna J, Andre T, Sastre J, Alonso-Orduña V, Kubicka S, Greil R, von Moos R, Reyes-Rivera I, Scherer SJ, Bendahmane B, Arnold D.

ESMO, Wien 2012, Poster #565P
Bevacizumab plus chemotherapy beyond first progression in metastatic colorectal cancer patients previously treated with bevacizumab-based therapy: overall subgroup findings from ml18147.
Vieitez de Prado JM, Borg C, Arnold D, Greil R, Van Cutsem E, von Moos R, Bennouna J, Reyes-Rivera I, Bendahmane B, Kubicka S, on behalf of the AIO, GERCOR, FFCD, UNICANCER GI, TTD, BGDO, GEMCAD and AGMT groups.

ESMO, Wien 2012, Poster #571P
Bevacizumab + chemotherapy beyond first progression in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with first-line bevacizumab + chemotherapy (ml18147): efficacy and safety analyses by oxaliplatin- vs irinotecan-based chemotherapy. P Österlund, V Alonso-Orduña, C Schlichting, T André, J sastre, R Greil, S Kubicka, I Reyes-Rivera, B McCall, E Van Cutsem on behalf of the AIO, GERCOR, FFCD, UNICANCER GI, TTD, BGDO, GEMCAD and AGMT groups.

ESMO 2012, Poster #559P
Efficacy and safety of treatment with bevacizumab + chemotherapy beyond first Progression in Patients with metastatic colorectal cancer Previously treatEd with bevacizumab + chemotherapy: age subgroup analysis from a randomized Phase III intergroup study (ml18147) O. Bouche, C-C Steffens, T André, J Bennouna, J Sastre, P Österlund, R von Moos, I Reyes-Rivera, Ma Sersch, D Arnold, on behalf of the AIO, GERCOR, FFCD, UNICANCER GI, TTD, BGDO, GEMCAD and AGMT groups.

DGHO, Stuttgart 2012, Abstract 662, Freier Vortrag V843   
Fortführung der Bevacizumab plus Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom nach dem ersten Fortschreiten unter Standardkombination mit Bevacizumab + Chemotherapie: Ergebnisse einer randomisierten Phase III Intergroup Studie von AIO und AGMT (ML18147)
Greil R., Arnold D., Hegewisch-Becker S., Freier W., Steffens C.-C., Bertram M., Schlichting C., Andel J., Taylor M., Makrutzki M., Kubicka S.

DGHO, Stuttgart 2012, Abstract 610, Poster P192   
Sequentielle Bevacizumab-basierte Therapie im metastasierenden Kolorektalkarzinom (mCRC): Ergebnisse einer modellierten sequentiellen Behandlungskostenanalyse. Rautenberg T., Siebert U., Arnold D., Bennouna J., Kubicka S., Walzer S., Ngoh C.

JFHOD 2013
Bevacizumab (BEV) associé à une chimiothérapie (CT), continué au-delà d’une première progression, chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique (CCRm), préalablement traités par bevacizumab + CT : résultats de l’étude intergroupe randomisée de phase III TML. O Bouché, C Borg, J Bennouna, T André, Ben Abdelghani M, François E, Lecomte T, Mabro M, Vieitez de Prado JM, Sastre J, Österlund P, Greil R, von Moos R, Van Cutsem E, Arnold D, Reyes-Rivera I, Bendahmane B, Kubicka S