Arbeitsgruppe Pankreaskarzinom - Informationen

Bericht der Arbeitsgruppe vom November 2015

Die Arbeitsgruppe Pankreaskarzinom der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) blickt wiederum auf ein erfolgreiches Jahr zurück, welches durch neue Studienaktivitäten und zahlreiche Publikationen geprägt war. Die Mitglieder der Arbeitsgruppe waren in diesem Jahr an mindestens 27 Publikationen beteiligt, die in Pubmed gelisteten, internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden. Dazu gehören insbesondere auch Publikationen in namhaften Journalen wie Nature Medicine, Oncogene, JCO und JNCI. Auf dem diesjährigen ASCO Kongress in Chicago stellte Frau Dr. Sinn die Ergebnisse der CONKO-005 Studie zur adjuvanten Therapie (Gemcitabin plus Erlotinib versus Gemcitabin) beim R0-resezierten Pankreaskarzinom im Rahmen einer „Oral Presentation“ vor.

Neue Medikamente, insbesondere das soeben zugelassene nab-Paclitaxel, aber auch das noch vor der Zulassung stehende nanoliposomale Irinotecan haben neuen Auftrieb für zahlreiche Studienaktivitäten gegeben und so die Grundlage für eine neue  Studiengeneration geschaffen. In diesem Zusammenhang muss insbesondere die gute Zusammenarbeit der AG Pankreas mit der AIO-Studien-gGmbH hervorgehoben werden. Ohne die maßgebliche Unterstützung durch die AIO-Studien-gGmbH wäre die Umsetzung der zahlreichen Studienprojekte angesichts der zunehmenden Komplexität der behördlichen Auflagen nicht möglich gewesen.

Wichtig für die Schlagkraft der Arbeitsgruppe ist auch die Tatsache, dass die Leitgruppe erweitert wurde und insbesondere jüngeren Kollegen geöffnet wurde. Seit der letzten Wahl während des AIO-GI-Tages im April 2015 gehören der Leitgruppe die folgenden Kollegen an: PD Dr. Stefan Böck (München), Prof. Dr. Michael Geißler (Esslingen), Prof. Dr. Volker Heinemann (München), Prof. Dr. Frank Kullmann (Weiden), Prof. Dr. Volker Kunzmann (Würzburg), Prof. Dr. Manfred P. Lutz (Saarbrücken), PD Dr. Helmut Oettle (Friedrichshafen), Prof. Dr. Thomas Seufferlein (Ulm), Dr. Marianne Sinn (Berlin) und Prof. Dr. Jens Siveke (Essen).

Studien zur perioperativen Therapie

Die von Herrn Seufferlein (Ulm) geleitete NEONAX-Studie untersucht einen neoadjuvanten Therapieansatz bei Patienten mit resektablem Pankreaskarzinom. Dabei wird entweder eine neoadjuvante Therapie mit 2 Zyklen Gem/nab-Paclitaxel gefolgt von der Resektion und weiteren 4 Zyklen einer adjuvanten Therapie mit Gem/nab-Paclitaxel gegeben oder die Patienten werden einer primären Resektion zugeführt, an die sich eine adjuvante Behandlung mit Gem/nab-Paclitaxel (6 Monate) anschließt.

In der NEOCAP-Studie (Prof. Möhler, Mainz), die bereits in der Schweiz, in Frankreich und in Belgien rekrutiert, werden Patienten mit resektablem Pankreaskopfkarzinom zwischen einem Standardarm mit OP gefolgt von 6 Monaten Gemcitabin und einem experimentellen Arm verglichen, in dem 4 Zyklen einer neoadjuvanten Behandlung mit Gemcitabin/Oxaliplatin gefolgt von OP gefolgt von 6 Monate Gemcitabin untersucht werden.

Studien zur adjuvanten/additiven Therapie

Die  HEAT-Studie (Prof. Issels, München) untersucht eine intensivierte adjuvante Therapie mit Gemcitabin/Cisplatin plus Hyperthermie und vergleicht diese mit dem etablierten Standard Gemcitabin.  

Die ZoledroPac-Studie (Prof. Michl, Halle) befindet sich derzeit in Planung. Im Rahmen einer randomisierten Phase II Studie soll bei Patienten mit R0/R1-reseziertem Pankreaskarzinom eine Standardchemotherapie gemäß S3-Leitlinie [derzeit Gemcitabin] verglichen werden mit einer Standardchemotherapie gemäß S3-Leitlinie plus Zoledronsäure (q4w).

Studien zum lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom

In der Behandlung des LAPC verfolgt insbesondere die NEO-LAP Studie (Prof. Dr. Kunzmann, Würzburg) einen innovativen Ansatz und hat bereits die Rekrutierung aufgenommen. Im Rahmen dieser randomisierten Phase II Studie sollen LAPC Patienten primär eine Induktionstherapie mit 2 Zyklen Gem/nab-Paclitaxel erhalten. Anschließend wird randomisiert und die Patienten erhalten im Arm A zwei weitere Zyklen dieser Therapie oder im Arm B zwei Zyklen FOLFIRINOX. Dann soll eine explorative Laparotomie durchgeführt werden. Nach R0/R1-Resektion ist eine adjuvante Therapie mit drei Zyklen Gem/nab-Paclitaxel vorgesehen.

In der CONKO-007 Studie (Prof. Fietkau Erlangen/PD Dr. Oettle Friedrichshafen) wird der Stellenwert einer Radiochemotherapie nach Induktionschemotherapie mit Gemcitabin bzw. FOLFIRINOX untersucht. Diese große randomisierte Studie wird durch die Deutsche Krebshilfe gefördert und befindet sich im Zustand aktiver Rekrutierung.

Studien zur palliativen 1st-line Therapie

Die RASH-Studie (Dr. Haas/Prof. Heinemann München) beschränkt sich auf ein entsprechend der Conroy-Kriterien selektioniertes Patientenkollektiv (Conroy et al. NEJM 2011) und evaluiert die Wirksamkeit von Gemcitabin/Erlotinib bei Rash-positiven Patienten, während Patienten, die nach einer Induktionsphase keinen Rash entwickeln, in eine Behandlung mit FOLFIRINOX überführt werden können. Diese Studie hat soeben die Rekrutierung beendet und befindet sich in der Auswertung.

Die ACCEPT-Studie (Prof. Heinemann, München) ist eine randomisierte Phase II Studie, welche Gemcitabin plus EGFR/HER2-Inhibitor Afatinib im Vergleich zu einer Gemcitabin-Monotherapie testet. Diese Studie befindet sich im letzten Drittel der Rekrutierung.

Die ALPACA-Studie (Prof. Kullmann, Weiden) wird als randomisierte Phase II Studie bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom durchgeführt. Alle Patienten erhalten zunächst eine primäre Systemtherapie mit 3 Zyklen Gemcitabin + nab-Paclitaxel. Dann wird zwischen einem Standardarm (= Fortführung Gem/nab-Pac) und einem experimentellen Arm (alternierende Gabe von je 1 Zyklus Gem gefolgt von Gem/nab+Pac) randomisiert. Die Therapie wird bis zum Auftreten von Progression oder zur Unverträglichkeit durchgeführt. Als primärer Endpunkt wird das Gesamtüberleben ab Randomisierung untersucht. Zusätzlich erfolgt ein umfangreiches Assessment der Lebensqualität.

Publikationen

Bahra M, Pratschke J, Klein F, Neuhaus P, Boas-Knoop S, Puhl G, Denecke T, Pullankavumkal JR, Sinn M, Riess H, Pelzer U: Cytoreductive Surgery for Pancreatic Cancer Improves Overall Outcome of Gemcitabine-Based Chemotherapy. Pancreas 44:930-6, 2015

Chen NM, Singh G, Koenig A, Liou GY, Storz P, Zhang JS, Regul L, Nagarajan S, Kuhnemuth B, Johnsen SA, Hebrok M, Siveke J, Billadeau DD, Ellenrieder V, Hessmann E: NFATc1 Links EGFR Signaling to Induction of Sox9 Transcription and Acinar-Ductal Transdifferentiation in the Pancreas. Gastroenterology 148:1024-1034 e9, 2015

Ettrich TJ, Perkhofer L, Seufferlein T: [Therapy in pancreatic cancer - and still it moves along!]. Dtsch Med Wochenschr 140:508-11, 2015

Goldstein D, El-Maraghi RH, Hammel P, Heinemann V, Kunzmann V, Sastre J, Scheithauer W, Siena S, Tabernero J, Teixeira L, Tortora G, Van Laethem JL, Young R, Penenberg DN, Lu B, Romano A, Von Hoff DD: nab-Paclitaxel plus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer: long-term survival from a phase III trial. J Natl Cancer Inst 107, 2015

Haas M, Kern C, Kruger S, Michl M, Modest DP, Giessen C, Schulz C, von Einem JC, Ormanns S, Laubender RP, Holdenrieder S, Heinemann V, Boeck S: Assessing novel prognostic serum biomarkers in advanced pancreatic cancer: the role of CYFRA 21-1, serum amyloid A, haptoglobin, and 25-OH vitamin D3. Tumour Biol 36:2631-40, 2015

Hessmann E, Schneider G, Ellenrieder V, Siveke JT: MYC in pancreatic cancer: novel mechanistic insights and their translation into therapeutic strategies. Oncogene, 2015

Hidalgo M, Cascinu S, Kleeff J, Labianca R, Lohr JM, Neoptolemos J, Real FX, Van Laethem JL, Heinemann V: Addressing the challenges of pancreatic cancer: future directions for improving outcomes. Pancreatology 15:8-18, 2015

Kleeff J, Michalski C, Kong B, Erkan M, Roth S, Siveke J, Friess H, Esposito I: Surgery for cystic pancreatic lesions in the post-sendai era: a single institution experience. HPB Surg 2015:847837, 2015

Kleger A, Seufferlein T, Wagner M, Tannapfel A, Hoffmann TK, Mayerle J: IgG4-related autoimmune diseases: Polymorphous presentation complicates diagnosis and treatment. Dtsch Arztebl Int 112:128-35, 2015

Klein F, Bahra M, Schirmeier A, Al-Abadi H, Pratschke J, Pelzer U, Oettle H, Striefler J, Riess H, Sinn M: Prognostic significance of DNA cytometry for adjuvant therapy response in pancreatic cancer. J Surg Oncol 112:66-71, 2015

Kong B, Wu W, Cheng T, Schlitter AM, Qian C, Bruns P, Jian Z, Jager C, Regel I, Raulefs S, Behler N, Irmler M, Beckers J, Friess H, Erkan M, Siveke JT, Tannapfel A, Hahn SA, Theis FJ, Esposito I, Kleeff J, Michalski CW: A subset of metastatic pancreatic ductal adenocarcinomas depends quantitatively on oncogenic Kras/Mek/Erk-induced hyperactive mTOR signalling. Gut, 2015

Kruger S, Boeck S, Heinemann V, Laubender RP, Vehling-Kaiser U, Waldschmidt D, Kettner E, Marten A, Winkelmann C, Klein S, Kojouharoff G, Gauler TC, Fischer von Weikersthal L, Clemens MR, Geissler M, Greten TF, Hegewisch-Becker S, Modest DP, Stintzing S, Haas M: Impact of hand-foot skin reaction on treatment outcome in patients receiving capecitabine plus erlotinib for advanced pancreatic cancer: a subgroup analysis from AIO-PK0104. Acta Oncol 54:993-1000, 2015

Mazur PK, Herner A, Neff F, Siveke JT: Current methods in mouse models of pancreatic cancer. Methods Mol Biol 1267:185-215, 2015

Niess H, von Einem JC, Thomas MN, Michl M, Angele MK, Huss R, Gunther C, Nelson PJ, Bruns CJ, Heinemann V: Treatment of advanced gastrointestinal tumors with genetically modified autologous mesenchymal stromal cells (TREAT-ME1): study protocol of a phase I/II clinical trial. BMC Cancer 15:237, 2015

Nitsche U, Siveke J, Friess H, Kleeff J: [Delayed complications after pancreatic surgery: Pancreatic insufficiency, malabsorption syndrome, pancreoprivic diabetes mellitus and pseudocysts]. Chirurg 86:533-9, 2015

Nitsche U, Wenzel P, Siveke JT, Braren R, Holzapfel K, Schlitter AM, Stoss C, Kong B, Esposito I, Erkan M, Michalski CW, Friess H, Kleeff J: Resectability After First-Line FOLFIRINOX in Initially Unresectable Locally Advanced Pancreatic Cancer: A Single-Center Experience. Ann Surg Oncol, 2015

Pelzer U, Opitz B, Deutschinoff G, Stauch M, Reitzig PC, Hahnfeld S, Muller L, Grunewald M, Stieler JM, Sinn M, Denecke T, Bischoff S, Oettle H, Dorken B, Riess H: Efficacy of Prophylactic Low-Molecular Weight Heparin for Ambulatory Patients With Advanced Pancreatic Cancer: Outcomes From the CONKO-004 Trial. J Clin Oncol 33:2028-34, 2015

Russell R, Perkhofer L, Liebau S, Lin Q, Lechel A, Feld FM, Hessmann E, Gaedcke J, Guthle M, Zenke M, Hartmann D, von Figura G, Weissinger SE, Rudolph KL, Moller P, Lennerz JK, Seufferlein T, Wagner M, Kleger A: Loss of ATM accelerates pancreatic cancer formation and epithelial-mesenchymal transition. Nat Commun 6:7677, 2015

Schiergens TS, Reu S, Neumann J, Renz BW, Niess H, Boeck S, Heinemann V, Bruns CJ, Jauch KW, Kleespies A: Histomorphologic and molecular phenotypes predict gemcitabine response and overall survival in adenocarcinoma of the ampulla of Vater. Surgery 158:151-61, 2015

Singh SK, Chen NM, Hessmann E, Siveke J, Lahmann M, Singh G, Voelker N, Vogt S, Esposito I, Schmidt A, Brendel C, Stiewe T, Gaedcke J, Mernberger M, Crawford HC, Bamlet WR, Zhang JS, Li XK, Smyrk TC, Billadeau DD, Hebrok M, Neesse A, Koenig A, Ellenrieder V: Antithetical NFATc1-Sox2 and p53-miR200 signaling networks govern pancreatic cancer cell plasticity. EMBO J 34:517-30, 2015

Sinn M, Riess H, Sinn BV, Stieler JM, Pelzer U, Striefler JK, Oettle H, Bahra M, Denkert C, Blaker H, Lohneis P: Human equilibrative nucleoside transporter 1 expression analysed by the clone SP 120 rabbit antibody is not predictive in patients with pancreatic cancer treated with adjuvant gemcitabine - Results from the CONKO-001 trial. Eur J Cancer 51:1546-54, 2015