Arbeitsgruppe Weichteilsarkome - Informationen

Bericht der Arbeitsgruppe vom November 2017

Die AIO Arbeitsgruppe für Weichgewebssarkome und Knochentumoren blickt erneut auf ein spannendes letztes Jahr zurück. Wichtige Updates wurden publiziert, innovative Studien gestartet und Studien fertig rekrutiert.

Eine der erfolgreichsten Studien der Gruppe, die kooperativ durchgeführte Studie zur adjuvanten Imatinib-Therapie bei Hoch-Risiko-GIST hatte erstmalig zeigen können, dass Imatinib als 3-jährige Therapie zu einem Überlebensvorteil gegenüber einer 1-jährigen Therapie führen kann (JAMA 2012).

In diesem Jahr wurde eine explorative Überlebensanalyse zur Bedeutung von KIT und PDGFRA-Mutationen im adjuvanten Setting publiziert (Joensuu et al, JAMA Oncology 2017).

Dabei konnte erstmalig herausgearbeitet werden, dass die Genotypisierung von GIST-Patienten möglicherweise eine Bedeutung als zusätzliches Entscheidungskriterium bei der Auswahl von Patienten für adjuvante Therapien haben könnte. So konnte man zeigen, dass Patienten mit KIT exon 11 Deletionen, insbesondere auch solche, die Kodon 557 und/oder Kodon 558 involvieren, mit dem schlechtesten Rückfall-freien Überleben einhergingen in der 1-Jahres Therapiegruppe – nicht aber in der Gruppe der Patienten, die eine 3-jährige Therapie erhielten. Zudem zeigte sich, das die Gruppe der Patienten mit Exon 11 Mutationen, die eine höhere Mitose-Zahl als der Median der Kohorte hatten, nur im Behandlungsarm mit der 1-jährigen Therapie mit einer schlechteren Prognose assoziiert war.

Die erfolgreiche Kooperation der AIO mit der skandinavischen Sarkomgruppe (SSG) wurde mit der Initiierung einer weiteren Studie 2017 fortgesetzt. Die AIO/SSG XXII-Studie, eine randomisierte Phase III Studie, untersucht nun bei Patienten mit Hoch-Risiko-GIST, inwieweit der derzeitige Standard, die 3-jährige Therapie mit Imatinib, durch eine Verlängerung der Therapie auf 5 Jahre weiter verbessert werden kann. Die Rekrutierung hat gestartet. Die Arbeitsgruppe möchte in diesem Zusammenhang alle Zentren motivieren, Patienten für diese Studie zu gewinnen. Zu beachten ist, dass der Einschluss der Patienten erst am Ende der 3-jährigen adjuvanten Therapie erfolgt – eine Aufklärung für die Studie kann allerdings schon vorher erfolgen.

Für Patienten mit metastasierten GIST hat zudem eine Studie mit Ponatinib begonnen. Ponatinib konnte in einer Dosierung von 45mg in einer US-amerikanischen Studie bei Patienten mit GIST und primären Exon 11-Mutationen bei mehr als der Hälfte der Patienten noch in der 3. oder 4. Linie einen klinischen Nutzen zeigen. Vor dem Hintergrund der besseren Verträglichkeit von 30mg bei Patienten mit CML wird die POETIG-Studie die Wirksamkeit von 30mg als „Last-line“ Therapie, aber auch in der Zweitlinien-Therapie prüfen. Dabei steht neben der Analyse der Lebensqualität auch erstmalig die Plasmasequenzierung („Liquid-Biopsy“) mittels Next-Generation-Sequencing auf dem Prüfstand.

Die Hälfte der Patienten im „Last-line“-Arm der Studie wurde bereits rekrutiert.

Die Immuntherapie wird in Kürze nun auch für Patienten mit Sarkomen breiter geprüft werden.

Erste Hinweise aus der SARC-Studie haben zeigen können (Daten wurden bei ASCO 2016 und 2017 präsentiert), dass insbesondere Patienten mit undifferenzierten pleomorphen Sarkomen von einer Hemmung durch PD-L1-inhibitorische Antikörper profitieren können. In einer weiteren kleineren randomisierten Studie (D’Angelo et al) wurde zudem eine Monotherapie eines PD-1-Inhibitors (Nivolumab) mit einer Kombination (Nivolumab plus Ipilumumab) geprüft. Dabei schien die Kombination bei einer größeren Zahl histologischer Entitäten zu einer Remission und/oder Verkleinerung von Tumoren zu führen. Auch innerhalb der AIO wurden erste positive Erfahrungen bei der Behandlung von Sarkomen mit Immuntherapie bemacht (z.B. Hamacher PD-L1 inhibition – a new therapeutic opportunity in cutaneous angiosarcoma?et al; Annals of Oncology (2017) 28 (suppl_5): v521-v538.).

In diesem Zusammenhang sind wir froh, dass nun die MEDISARC-Studie als AIO-Studie in Kürze starten wird. Dabei wird – in Analogie zur Studie von D’Angelo erstmalig eine Immuntherapie als Kombination von Durvalumab (Blockade von PD-L1) und Tremelimumab (Anti-CTLA4 Antikörper) gegenüber einer Standardtherapie mit Doxorubicin in der Erstlinien Therapie getestet (Leitung Prof. Grünwald, Hannover). Diese stellt die erste First-Line-Studie mit einer alleinigen Immuntherapie im Sarkomfeld weltweit dar.

Zwei weitere AIO-assoziierte Studien werden in Kürze an den Start gehen. Zum Einen wird bei Chordomen die Rolle von Palbociclib als therapeutisches Tool untersucht. Chordome gehören zu den seltensten Sarkomsubgruppen, die allerdings durch ein hohes Lokalrezidiv-Risiko geprägt sind, die wiederum durch die ungewöhnliche Lokalisationen (Schädelbasis, Sakrum, Wirbelsäule) häufig mit ausgeprägter Tumor-bedingter Symptomatik und auch einer schlechten Prognose einhergeht. Zugelassene Therapien gibt es für diese Erkrankung nicht. Dafür gibt es erste präklinische und auch kasuistische Hinweise aus der Behandlung von Patienten, die für eine Wirksamkeit von CDK4-Inhibitoren sprechen könnten (Leiter: Prof. Fröhling, Heidelberg).

In einer weiteren Studie wird die Kombination von Trabectedin und Olaparib, einem PARP-Inhibitor, bei Patienten mit Tumoren untersucht, die Hinweise für einen DNA-Reparturdefekt aufweisen. Die Sarkomgruppe möchte hierbei Sarkome, bei denen diese Signatur nachgewiesen wurde, für die Studie beitragen (Prof. Fröhling, Heidelberg).

Die AIO-STS-0215/GISG-12/YONLIFE Studie hat in 2016 und 2017 die Daten zur Lebensqualität von Sarkompatienten und untersucht zudem die Rolle eines multidisziplinären Teams in der Patientenversorgung. Die Studie hat fertig rekrutiert und eine erste Auswertung wird für 2018 erwartet (Dr. Schuler, Dresden).

Zudem ist in 2017 der Prozess einer S3-Leitlinien-Entwicklung für „Weichgewebesarkome“ angestoßen worden, an der sich die AIO-Sarkom-Arbeitsgruppe beteiligt. Koordiniert wird diese Initiative durch das Leitliniensekretariat Prof. Kasper (AIO, GISG) und Prof. P. Hohenberger (IAWS, GISG) in Mannheim sowie Herrn Prof. V. Grünwald (AIO), Hannover.

In diesem Zusammenhang wurde zudem die Entwicklung eines Zertifizifierungsmoduls für Sarkomzentren durch die Deutsche Krebsgesellschaft angestoßen, dessen Implementierung für 2018 pilotiert wird. Mitglieder der AIO-Gruppe bringen sich hier aktiv mit in die Entwicklung bzw. Festlegung der Anforderungen ein.

Offene Studien:

AIO-Studie/SSG-Studie: Three versus five years of adjuvant Imatinib as treatment of patients with operable GIST with a high risk of recurrence: a randomized phase III study. (Leiter AIO: PD Dr. P. Reichardt, Berlin)

AIO-STS-0115 (POETIG): Phase 2 trial of ponatinib in patients with metastatic and/or unresectable gastrointestinal stromal tumor (GIST) following failure of prior therapy with imatinib (POETIG trial – POnatinib after rEsisTance to Imatinib in GIST). (Leiter: Prof. Dr. S. Bauer, Essen)

MEDISARC: A randomized phase II study of MEDI4736 and tremelimumab compared to doxorubicin in patients with advanced or metastatic soft tissue sarcoma. (Leiter: Prof. Dr. V. Grünwald, Hannover). (Start Q3/2017)

AIO-assoziierte Studien:

AIO-STS-0215/GISG-12: Patient directed intervention towards a multidimensional recommendation guideline to improve the quality of life for patients with soft tissue sarcoma under palliative treatment with trabectedin (YonLife-Trial)

AIO-STS-0117/ass (NCT-PMO-1601): CDK4/6 inhibition in locally advanced/metastatic chordoma

AIO-STS/TF-0117/GISG-17/ass (NCT-PMO-1603): Randomized Phase-2 Study of Trabectedin/Olaparib Compared to Physician’s Choice in Subjects with Previously Treated Advanced or Recurrent Solid Tumors Harboring DNA Repair Deficiencies

Fertig rekrutierte / geschlossene Studien:

AIO-Studie 010/GISG-05 (EPAZ): A randomized phase II trial comparing pazopanib with doxorubicin as first line treatment in elderly patients with metastatic or advanced soft tissue sarcoma. (Leiter: Prof. Grünwald, Hannover)

AIO-Studie 008: Phase II Studie zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Vorinostat bei Patienten mit fortgeschrittenen und/oder metastasierten Weichteilsarkomen (SAHA – I), Rekrutierung für Nicht-Heidelberg Zentren abgeschlossen (Leiter: PD Dr. G. Egerer, Heidelberg).

AIO-STS-0315 (NEOPAMAIN): Eine randomisierte, doppelblinde Phase II Studie zum Vergleich von Pazopanib und Placebo als Erhaltungstherapie bei Patienten mit retroperitonealem oder viszeralem Hochrisiko-Weichteilsarkom im Anschluss an eine neoadjuvante Doxorubicin/Ifosfamid-haltige Chemotherapie mit regionaler Hyperthermie. (Leiter: PD Dr. L. Lindner, München)

AIO-Studie 009 (PAPAGEMO): Phase II clinical trial of Pazopanib alone and Pazopanib plus Gemcitabine in relapsed or metastatic soft tissue sarcoma. Studie gestartet (Leiter: Prof. Dr. HJ. Schmoll, Halle)

AIO-Studie 002: Randomisierte Phase II Studie von Trofosfamid versus Adriamycin bei älteren Patienten mit unvorbehandeltem metastasiertem Weichteilsarkom. 108 von 117 Patienten rekrutiert. (Leiter: Prof. J.T. Hartmann, Bielefeld).

Register / retrospektive Analysen

AIO-STS-0116/ass: Retrospektive Analyse zur Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus Temozolomid plus Avastin im Vergleich zu alternativen Systemtherapien bei Patienten mit Solitär Fibrösem Tumor. (Leiter: Dr. Heißner, Tübingen).

IAWS-Register zur Verbesserung der Therapie lokal fortgeschrittener Sarkome (AIO/ARO/CAO): IAWS 1-2006: Adjuvante Therapie bei Patienten mit high-risk Non-Rhabdomyo-Weichteilsarkomen nach R0/R1-Resektion. (Leiter: Prof. J.T. Hartmann, Bielefeld).

IAWS 2-2006 (AIO/ARO/CAO): Neoadjuvante Therapie bei Patienten mit high-risk Non-Rhabdomyo-Weichteilsarkomen. (Leiter: Prof. J.T. Hartmann, Bielefeld).

Ausgewählte Publikationen

Erfanian Y, Grueneisen J, Kirchner J, Wetter A, Podleska LE, Bauer S, Poeppel T, Forsting M, Herrmann K, Umutlu L. Integrated 18F-FDG PET/MRI compared to MRI alone for identification of local recurrences of soft tissue sarcomas: a comparison trial. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2017 May 31.

Frank JA, Ranft A, Paulussen M, Juergens H, Kruseova J, Bauer S, Niggli F, Reichardt P, Dirksen U. Results for patients with sarcoma not otherwise specified and other diagnoses than Ewing sarcoma treated according to the Euro-EWING 99 trial. Pediatr Blood Cancer. 2017 Oct;64(10). doi: 10.1002/pbc.26524. Epub 2017 Apr 24.

R. Hamacher, D. Kämpfe, M. Ahrens, K. Reuter-Jessen, M. Schuler, H. Schildhaus, S. Bauer. PD-L1 inhibition – a new therapeutic opportunity in cutaneous angiosarcoma?et al; Annals of Oncology (2017) 28 (suppl_5): v521-v538.  

Joensuu H, Wardelmann E, Sihto H, Eriksson M, Sundby Hall K, Reichardt A, Hartmann JT, Pink D, Cameron S, Hohenberger P, Al-Batran SE, Schlemmer M, Bauer S, Nilsson B, Kallio R, Junnila J, Vehtari A, Reichardt P. Effect of KIT and PDGFRA Mutations on Survival in Patients With Gastrointestinal Stromal Tumors Treated With Adjuvant Imatinib: An Exploratory Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2017 May 1;3(5):602-609

Martín Broto J, Le Cesne A, Reichardt P. The importance of treating by histological subtype in advanced soft tissue sarcoma. Future Oncol. 2017 Jan;13(1s):23-31.

Platzek I, Beuthien-Baumann B, Schramm G, Maus J, Laniado M, Kotzerke J, van den Hoff J, Schuler M. FDG PET/MR in initial staging of sarcoma: Initial experience and comparison with conventional imaging. Clin Imaging. 2017 Mar - Apr;42:126-132. doi: 10.1016/j.clinimag.2016.11.016. Epub 2016 Nov 29.

Schuler M, Richter S, Ehninger G, Bornhäuser M, Hentschel L. A cluster-randomised, controlled proof-of-concept study to explore the feasibility and effect of a patient-directed intervention on quality of life in patients with advanced soft tissue sarcoma. BMJ Open. 2017 Jun 30;7(6):e014614.