Arbeitsgruppe Hepatobiliäre Tumoren - Informationen

Bericht der Arbeitsgruppe vom November 2019

Die Arbeitsgruppe wird vertreten durch Internisten, Chirurgen und Radiologen, die sich auf die Therapie der hepatobiliären Tumoren spezialisiert haben. Wissenschaftliche Schwerpunkte der laufenden und geplanten Studien sind sowohl die Integration neuer molekularer Substanzen einschließlich translationaler Analysen zur Identifizierung prädiktiver Marker als auch Konzepte zur adjuvanten Therapie.

Biliäre Tumore

Neo-/Adjuvante Therapie:

In der ACTICCA-Studie (AIO-HEP-0112: Adjuvant chemotherapy with gemcitabine and cisplatin compared to observation after curative intent resection of cholangiocarcinoma and muscle invasive gallbladder carcinoma) wird der Stellenwert einer adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin und Cisplatin nach Resektion von malignen biliären Tumoren (Gallenblase, extrahepatisches oder intrahepatisches Cholangiokarzinom) untersucht. Nach den Ergebnissen der BILCAP Studie, die beim ASCO 2017 vorgestellt wurde und einen Überlebensvorteil für eine adjuvante Therapie mit Capecitabin ergeben hatte, erfolgte ein Amendment der Studie.  Im aktuellen Studiendesign wird die Kombination aus Gemcitabin und Cisplatin nun nicht mehr mit BSC, sondern Capecitabin verglichen und die Patientenzahl wurde auf insgesamt 781 Patienten erhöht. Es sind zurzeit in Deutschland 19, Dänemark 1, Niederlanden 4, UK 22, Österreich 1 und Australien 12 Zentren aktiv. Bis September konnten 465 Patienten rekrutiert werden mit aktuell ca. 10-15 neuen Patienten monatlich. Zur Bewertung der Wirksamkeit einer Chemoradiotherapie ist ein weiteres Amendment positiv von der Ethik-Kommission bewertet worden. Nach einer zweiten Randomisierung von Patienten im R1-Status bei perihilärem Cholangiokarzinom wird in einer Subkohorte eine Chemoradiotherapie gemäß SWOG-Protokoll mit einer alleinigen adjuvanten Chemotherapie verglichen. Die teilnehmenden Zentren haben bezüglich dieser zweiten Radomisierung eine Opt out-Möglichkeit.

Die GAIN-Studie (AIO-HEP-0118/ass: Neoadjuvant chemotherapy with gemcitabine plus cisplatin followed by radical liver resection versus immediate radical liver resection alone with or without adjuvant chemotherapy in incidentally detected gallbladder carcinoma after simple cholecystectomy or in front of radical resection of BTC (ICC/ECC) – A phase III study utilizing the German Registry of Incidental Gallbladder Carcinoma Platform (GR) – The AIO/ CALGP/ ACO- GAIN-Trial -) ist eine von der  Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderte Studie der AIO, CALPG (Chirurgische Arbeitsgemeinschaft Leber Galle Pankreas) und ACO (Assoziation Chirurgische Onkologie). Im Rahmen der randomisierten multizentrische Phase- III- Studie erfolgt eine neoadjuvante resp. perioperative Chemotherapie mit Gemcitabin plus Cisplatin gefolgt von radikaler Leberresektion versus direkter radikaler Leberresektion (SOC) mit oder ohne adjuvante Chemotherapie (Investigators- Choice) bei zufällig nachgewiesenem „inzidentellem“ Gallenblasenkarzinom nach einfacher Cholezystektomie und geplanter Komplettierungsoperation oder vor radikaler Resektion eines Gallengangskarzinom (intrahepatisches oder extrahepatisches Cholangiokarzinom).

Firstline/ Second-line Therapie:

In der IMMUCHEC Studie (AIO-HEP-0117, a randomized phase II trial of durvalumab and tremelIMUmab with gemcitabine or gemcitabine and cisplatin compared to gemcitabine and cisplatin in treatment-naïve patients with CHolangio- and gallbladdEr Carcinoma) wird die duale Checkpoint-Inhibition mittels PD-L1 und CTLA4 Blockade in Kombination mit Chemotherapie beim Cholangiokarzinom in der Erstlinien-Therapie untersucht. Die Studie hat mit der Rekrutierung begonnen. Aktuell wurde der erste Teil der Studie erfolgreich abgeschlossen, in der der Stellenwert der Chemotherapie (Gemcitabin vs Gemcitabion/ Cisplatin) in Kombination mit dualer Checkpoint Inhibition untersucht. Im zweiten Teil der Studie wird aktuell der Stellenwert der dualen Checkpoint Inhibitiorn vs. einer PD-L1 Inhibition in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin untersucht.

Bei der IMMUWHY (AIO-HEP-0119/ass: A phase II study of immunotherapy with durvalumab (MEDI4736) or durvalumab and tremelimumab, both combined with Y-90 SIRT therapy in patients with advanced stage intrahepatic biliary tract cancer (BTC) scheduled to receive Y-90 SIRT therapy as standard of care) handelt es sich um eine randomisierte Phase II Studie mit den Checkpoint- Inhibitoren Durvalumab  oder Durvalumab und Tremelimumab, beide in Kombination Y-90 SIRT Therapie bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Therapie-naivem intrahepatischem nicht resezierbarem Gallengangskarzinom. Es sollen 50 Patienten in die Studie eingeschlossen werden (25/Arm; SIRT+ Durvalumab vs. SIRT + Durvalumab und Tremelilumab). Der Rekrutierungsstart ist noch für Q4 2019 geplant.

2 Studienkonzepte sollen beim CCA die Wirkung von nanoliposomalen-Irinotecan in Kombination mit 5-FU/Leucovorin untersuchen.

In der randomisierte, multizentischrischen Phase II NIFE- Studie (AIO-YMO/HEP-0315: Nal-IRI with 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin or gemcitabine plus cisplatin in advanced biliary-tract cancer - An open label, non-comparative, randomized, multicenter phase II trial) wird der Stellenwert von Naliri /5-FU/Leucovorin gegenüber dem Standard Cisplatin/Gemcitabin in der Erstlinien-Therapie des inoperablen Gallengangskarzinom untersucht. In der Studienpopulation sind insgesamt 92 Patienten geplant, 1:1 randomisiert auf beide Therapiearme verteilt. Der primäre Endpunkt der Studie ist das Progressions-freie Überleben nach 4 Monaten. Es gibt ein obligatorisches translationales Begleitprojekt. In der NALIRICC- Studie (AIO-HEP-0116: A randomized phase II trial of nal-IRI and 5-Fluorouracil compared to 5-Fluorouracil in patients with cholangio- and gallbladder carcinoma previously treated with gemcitabine or gemcitabine containing therapies) wird anlog die Wirksamkeit der Kombination im Vergleich zu 5-Fu in der Zweitlinie evaluiert mit insgesamt 100 Patienten, die 1:1 in einem randomisierten Konzept auf beide Therapiearme verteilt werden. Primärer Endpunkt ist ebenfalls das PFS.

Beide Studien haben 2018 die Rekrutierung aufgenommen. In der NIFE-Studie sind aktuell 62 Patienten bei 18 aktiven Zentren eingeschlossen, in der NALIRICC-Studie sind es gegenwärtig 74 der 100 geplanten Patienten randomisiert.

Die monozentrische IRIBIL Studie (AIO-YMO/HEP-0316) (EudraCT Number: 2015-004028-69) untersucht die Chemotherapie mit FOLFIRI bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenen/metastasierten Gallenwegstumoren. Als Vergleichstherapie dient die Kombination 5-FU/Folinsäure. Aktuell wurden 9 Patienten eingeschlossen. Ein Protokollupdate wird gerade bei den Behörden eingereicht.

Das „Das CAES / CAMIC / AIO- Zentralregister für inzidentelle Gallenblasenkarzinome“ – „The German Registry“ beinhaltet zurzeit mehr als 1100 Fälle von inzidentellen Gallenblasenkarzinom. Patienten mit dem postoperativen Zufallsbefund Gallenblasenkarzinom können direkt an das Register in Frankfurt am Institut für Klinisch Onkologische Forschung gemeldet werden. Auch werden gegenwärtig Materialproben der Registerpatienten gesammelt, die dann weiter molekular untersucht werden sollen. Das Register ist das größte biliäre Register in Europa und bei „orphanet“ als „Deutsches Zentralregister okkultes Gallenblasenkarzinom“ gelistet.  Daten des Deutschen Zentralregisters haben Eingang in die aktuelle S3- Leitlinie "Diagnostik und Therapie von Gallensteinen" gefunden, die die Therapie des Gallenblasenkarzinoms mit umfasst.

Hepatozelluläres Karzinom

In der Soramic Studie wurde zum einen geprüft, in wieweit sich eine kontrastmittelverstärkte MRT-Untersuchung im Vergleich zur kontrastmittelverstärkten Computertomographie zur Differenzierung der Krankheitsstadien eignet. In dem therapeutischen Teil der Studie wurden Patienten im frühen Krankheitsstadium mittels der etablierten Radiofrequenzablation plus Sorafenib behandelt. Die Patienten mit fortgeschrittenem Leberzellkarzinom erhalten eine SIRT-Behandlung in Kombination mit Sorafenib oder Sorafenib allein. Die Studie hat die Rekrutierung im März 2016 erfolgreich für den palliativen Arm und die Diagnostikstudie abgeschlossen. In der Diagnostik-Kohorte von SORAMIC konnte die Überlegenheit der kontrastmittelverstärkte MRT-Untersuchung im Vergleich zur kontrastmittelverstärkten Computertomographie gezeigt werden. Ein Manuskript ist derzeit zur Begutachtung eingereicht.

Frühes Stadium

In der IMMULAB “A phase II trial of immunotherapy with pembrolizumab in combination with local ablation for patients with early stage hepatocellular carcinoma (HCC)” wird der perinterventionelle Einsatz einer Immuntherapie im Rahmen einer loakal Ablation mittels RFA untersucht. Insgesamt sollen in dieser einarmigen Studie 30 Patienten eingeschlossen werden. Patienten, die auf der Warteliste zur Lebertransplantation sind, werden nicht ausgeschlossen.

Intermediäres Stadium

In der IMMUTACE - Studie “A Phase II single-arm, open-label study of transarterial chemoembolization (TACE) in combination with nivolumab performed for intermediate stage hepatocellular carcinoma (HCC)” wird die Kombination aus Immuntherapie und einem lokalen ablativen bzw. transarteriellen Therapieverfahren untersucht. Aktuell sind 35 von 45 Patienten in die Studie eingeschlossen.

Die IRITACE Studie (EudraCT Number: 2019-000922-23) untersucht die Kombinationstherapie mit Irinotecan und Mitomycin C im Vergleich zum Kontrollarm Doxorubicin bei HCC Patienten im Stadium BCLC B, die mittels TACE behandelt werden. Insgesamt sollen in 15 Zentren 104 Patienten eingeschlossen werden. Die Studie wurde bereits bei den Behörden eingereicht. Der Start der Studie ist für Ende des Jahres geplant. Bei Interesse können noch einzelne Zentren an der Studie teilnehmen.

Die DEMAND Studie “A randomized, 2-arm non-comparative phase II study on the effects of atezolizumab and bevacizumab (atezo/bev) followed by on-demand selective TACE (sdTACE) upon detection of disease progression or of initial synchronous treatment with TACE and atezo/bev on 18 Months OS-rate in the treatment of BCLC B hepatocellular carcinoma patients” untersucht den frühzeitigen Einsatz von Atezo/ Bev bei Patienten im intermediären Stadium. Patienten warden entweder gleichzeitig mit einer TACE behandelt oder “on demand” bei Progress unter der Systemtherapie.

Fortgeschrittenes Stadium

Die DIAL Studie „A phase I/II multicenter, open-label Study of DKN-01 to investigate the anti-tumor activity and safety of DKN-01 in Patients with Hepatocellular Carcinoma and WNT signaling Alterations” untersucht bei Patienten mit Nachweis einer WNT Aktivierung im Tumor den Einsatz von DKN-01 alleine und in Kombination mit Sorafenib.

In der IMMUNIB „A phase II trial of immunotherapy with Lenvatinib in combination with nivolumab  for patients with early advanced hepatocellular carcinoma” wird die Wirksamkeit von Nivolumab und Lenvatinib in der Erstlinie beim fortgeschrittenen HCC untersucht. Insgesamt sollen 30 Patienten in diese Studie eingeschlossen werden. Aktuell wurden die ersten 3 Patienten im Rahmen des safety run-in behandelt.

PLATONPlatform for Analyzing Targetable Tumor Mutations“ ist ein molekulares Register, in der bei Patienten mit HCC, BTC, PCA und Magenkarzinomen zu Beginn der palliativen Therapie eine zentrale molekulare Analyse mittels Panel-Sequnzierung erfolgen soll. In dem Register sollen zum einen klinische Verlaufsparameter dokumentiert werden, zum anderen eine Übersicht über Studienzentren gewährleisten, die Studien für Patienten mit definierten genetischen Alterationen anbieten. Es ist geplant, dass das Register Anfang 2020 mit der Rekrutierung beginnen kann. Es werden noch weitere Zentren gesucht, die Patienten einschließen.

Publikationen

Nal-IRI with 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin or gemcitabine plus cisplatin in advanced biliary tract cancer - the NIFE trial (AIO-YMO HEP-0315) an open label, non-comparative, randomized, multicenter phase II study. Perkhofer L, Berger AW, Beutel AK, Gallmeier E, Angermeier S, Fischer von Weikersthal L, Goetze TO, Muche R, Seufferlein T, Ettrich TJ.  BMC Cancer. 2019 Oct 23;19(1):990. doi: 10.1186/s12885-019-6142-y.