Arbeitsgruppe Pankreaskarzinom - Informationen

Bericht der Arbeitsgruppe vom November 2020

Die Arbeitsgruppe Pankreaskarzinom der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) kann auch im Jahr 20202 mehrere Publikationen und neue Studienprojekte vorweisen. Die Mitglieder der Arbeitsgruppe waren in diesem Jahr an 5 Publikationen beteiligt, die in PubMed-gelisteten, internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden.

Der AG Pankreas der AIO gehören derzeit 319 aktive Mitglieder an. Das hohe Interesse an dieser Arbeitsgruppe entspricht dabei nicht nur der steigenden Inzidenz der Erkrankung, sondern auch der Zunahme effektiver Therapieoptionen und einem breiten Portfolio von Studien zur Versorgungsforschung bis hin zu Phase I und innovativen translationalen Projekten sowohl im perioperativen als auch im palliativen Bereich. Wichtig ist in diesem Zusammenhang auch die Verfügbarkeit der erweiterten molekularen Diagnostik, welche zumindest bei einem Teil der Patienten eine biologisch gezielte Therapie ermöglicht.  

Neue Projekte

METAPANC (AIO-PAK-0219): Intensified treatment in patients with local operable but oligometastatic pancreatic cancer - multimodal surgical treatment versus systemic chemotherapy alone: a randomized controlled phase 3 trial [METAPANC] (Prof. Ghadimi, Göttingen, PD Dr. Pelzer, Berlin, Prof. Siveke, Essen): Dieses Studienkonzept soll klären, ob Patienten mit lokal operablem aber oligometastasiertem (≤ 3 Lebermetastasen) Pankreaskarzinom von einer mulitdisziplinären Behandlung profitieren können. Insgesamt sollen 400 Patienten über 8 Zyklen mit einer Induktionschemotherapie nach modifiziertem FOLFIRINOX-Protokoll behandelt werden. Patienten ohne Progress werden nach Randomisation entweder mit einer 5-FU-basierten Chemotherapie für 6 Zyklen weiter behandelt oder im experimentellen Arm mit einer Tumor- und Metastasen-Resektion, ggf. auch weiterer lokaler Verfahren wie Brachytherapie, gefolgt von einer additiven 5-FU-basierten Chemotherapie für weitere 6 Zyklen behandelt. Anschließend erfolgt eine Beobachtung. Primärer Studienendpunkt ist das Gesamtüberleben, die Fallzahlberechnung erfolgt nach einem adaptiven Design.

HOLIPANC (Prof. C. Bruns, Dr. D. Waldschmidt, Köln): ein 2. Studienkonzept zur Oligometastasierung, einarmige Studie. Hierbei wird die Rolle von liposomalem Irinotecan (NAPOLI) untersucht. Der Studienstart ist nach Genehmigung der Ethikkommission noch für Ende 2020 geplant.

Projection- AIO-YMO/PAK-0218/ass (Dr. C.B. Westphalen, München): In der PROJECTION Studie wird die prognostische Rolle zirkulierender Tumor DNA mittel NGS Liquid Biopsy vor der Resektion eines Pankreaskarzinoms untersucht. Im Anschluss an die Operation und eine adjuvante Systemtherapie schließt sich eine strukturierte onkologische Nachsorge an. Primärer Endpunkt ist das krankheitsfreie Überleben. Die Studie wird in Q4 2020 anlaufen und maximal 200 Patienten einschließen. 

FrailPanc (PD Dr. M.Sinn/PD Dr. F. Uzunoglu, Hamburg): Die Studie möchte die Rolle einer neoadjuvante Chemotherapie bei gebrechlichen Patienten mit einem Adenokarzinom des Pankreas untersuche im Rahmen einer randomisierten multizentrischen Phase II AIO/CHIR-Net Studie. 240 Patienten sollen gescreent, 143 randomisiert werden. Das Studienkonzept ist bei der DGF für eine Förderung eingereicht.  

MATEO-Panc/AIO-PAK-0120/xx MAintenance ThErapy vs. Observation in FOLFIRINOX treated metastat-ic Pancreatic ductal adenocarcinoma patients - A prospective, randomized multi-center phase II AIO trial (PD Dr. M.Sinn, Hamburg): die Studie untersucht die Rolle einer Erhaltungstherapie mit FOLFIRI vs Beobachtung nach einer Krankheitsstabilisierung unter einer Erstlinientherapie mit FOLFIRINOX. Primäre Co-primäre Endpunkte sind 1 Jahresüberleben und Quality of Life. In die Studie sollen 265 Patienten eingeschlossen werden.

SEPPAC "Second line treatment of pancreatic cancer with gemcitabine and nab-paclitaxel - a prospective, randomized, phase III study of the AIO pancreatic cancer group" (Prof. Seufferlein, Dr. Ettrich, Ulm): Die SEPPAC-Studie (n=133) untersucht in einem Phase III Design, ob die Kombination von Gemcitabin plus Nab-Paclitaxel das Gesamtüberleben im Vergleich zu Gemcitabin bei Patienten, deren Erkrankung unter FOLFIRINOX fortschreitet signifikant verbessert. Patienten profitieren von einer wesentlichen Verbesserung des Gesamtüberlebens, wenn die Kombination dem Einzelwirkstoff Gemcitabin überlegen ist. Andererseits zeichnet sich die Kombination von Gemcitabin plus Nab-Paclitaxel im Vergleich zur Gemcitabin-Therapie auch durch mehr Therapienebenwirkungen aus (höhere Toxizität), weshalb die QoL als Ko-primärer Endpunkt mit aufgenommen wurde. Somit wird die SEPPAC-Studie zeigen, ob der vermeintliche Nutzen durch die Verbesserung des Gesamtüberlebens die Einschränkungen und Belastungen durch vermehrte Toxizität überwiegt.Die SEPPAC-Studie wurde zur Förderung beim BmBF eingereicht. Eine Entscheidung steht hier aktuell noch aus.

NePanOrGA: Neoadjuvant mFOLFIRINOX followed by adjuvant mFOLFIRINOX or organoid-based pharmacotyping for treatment selection in resectable or borderline resectable pancreatic cancer - a prospective, randomized, phase II study of the AIO Pancreatic Cancer Group (Prof. Dr. T. Seufferlein/Dr. Ettrich, Ulm). Die Studie wurde vom BMBF in der primären Form (2-armig randomisiert) zur Förderung abgelehnt und wird aktuell überarbeitet.

2 Studien können leider nicht realisiert werden:

Phase-I Studie CONKO-010 (AIO-PAK-0119/ass) (Prof. Dr. Stintzing, Berlin): Diese Phase Ib-Studie sollte in der Erstlinie mit einem klassischen 3+3-Design beim metastasierten Pankreaskarzinom durchgeführt werden und die Verträglichkeit von nab-Paclitaxel mit dem Flouropyrimidin TAS 102 überprüfen. Das Studienkonzept wurde vom BfArM nicht als Firstline-Therapie genehmigt. Daraufhin wurde von Servier die Finanzierungszusage zurückgezogen.

PANCHO (AIO-PAK-0117): Phase I-Studie zur Kombination von Gemcitabin + nab-Paclitaxel bei Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten (PD Dr. U. Pelzer, Berlin). In diesem Phase I-Protokoll sollte in einem klassischen 3+3 Design die Verträglichkeit von Gemcitabin + nab-Paclitaxel bei Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten überprüft werden. Aufgrund der Umstrukturierungen bei Celgene/BMS wurde auch hier die Finanzierungszusage zurückgezogen.

Studien zur Behandlung des LAPC

Die CONKO-007 Studie (Prof. Dr. Fietkau, Erlangen) ist eine randomisierte Phase-III-Studie, welche den Stellenwert einer Radiochemotherapie nach Induktionschemotherapie beim lokal begrenzten, inoperablen Pankreaskarzinom evaluiert. Sie vergleicht eine Chemotherapie gefolgt von Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Als primärer Endpunkt wird die Gesamtüberlebenszeit untersucht. Diese Studie wird von der Deutschen Krebshilfe gefördert.

Aktuelle Studien zur Therapie des metastasierten PDAC

SEPION (AIO-PAK-0118): A phase I/II study of sequential epigenetic and immune targeting in combination with nab-Paclitaxel/gemcitabine in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (Prof. Siveke, Essen, Prof. Kunzmann, Würzburg): In der SEPION Phase I/II Studie sollen Pat. mit therapienaivem metastasierten Pankreaskarzinom in Rahmen einer Induktionstherapie Gemcitabin+nab-Paclitaxel (Standardarm) oder Gemcitabin+nab-Paclitaxel in Kombination mit Romidepsin (HDAC Inhibitor; Arm A), Azacitidin; Arm B) oder Romidepsin + Azazitidin (Arm C) im 3+3 Design erhalten (dose escalation part 1a). In einer nachfolgenden Expansionskohorte (dose escalation, part 1b) soll die „Winner“ Kohorte auf max. 35 Pat. erweitert werden (dose expansion part 1b). Pat. die nach 3 Zyklen der Induktionstherapie eine Erkrankungskontrolle erreichen, erhalten anschließend sequentiell eine Konsolidierungstherapie mit dem anti-PD-L1 AK Durvalumab in Kombination mit Lenalidomid (part 2). Ein umfangreiches translationales Begleitprogramm ist geplant, u.a. mit einer Re-Biopsie nach 4 Wochen der Studienbehandlung. Insgesamt ist der Einschluss von 75 Patienten geplant, die an 8 Zentren rekrutiert werden sollen. Der Studienstart erfolgte in Q2/2020, bisher wurden 19 Pat. rekrutiert (10/2020).

FOOTPATH (AIO-PAK-0317/ass) (Dr. Westphalen/Prof. Heinemann, LMU München) -  Erstlinientherapie des metastasierten Pankreas-CA.  Ziel dieses Studienkonzeptes, welches auf dem AIO Herbstkongress 2016 erstmals vorgestellt wurde, ist die Evaluation einer optimalen Erstlinientherapie für klinisch fitte Patienten. Im Phase II-Teil, der neben dem primärem Endpunkt PFS auch die Endpunkte Sicherheit und QoL untersuchen soll, sollen jeweils 90 Patienten in 3 Therapiearme mit A: Gemcitabin und nab-Paclitaxel, B: 5-FU/Folinsäure/nanoliposomales Irinotecan (NAPOLI) sowie C: ein alternierendes, sequentielles Regime mit 14-tägigem Wechsel aus NAPOLI und FOLFOX randomisiert werden. Nach 45 Ereignissen pro Arm erfolgt eine Zwischenanalyse. Sollte sich hier in den experimentellen Armen ein Regime als unterlegen darstellen, kann dieser Arm geschlossen werden. Nach dem derzeitigen Rekrutierungsstand wird die Zwischenauswertung im ersten Quartal 2021 abgeschlossen sein. Es laufen Planungen die Studie in eine Phase III Studie zu überführen. Aktuell sind 38 von 42 Zentren geöffnet; bis zum Oktober 2019 wurden 128 Patienten eingeschlossen; die Rekrutierungsleistung stellt sich aktuell etwas besser als erwartet dar.

Die ALPACA-Studie - AIO-PAK-0114 (Prof. Kullmann, Weiden) wird als randomisierte Phase II Studie bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom durchgeführt. Alle Patienten erhalten zunächst eine primäre Systemtherapie mit 3 Zyklen Gemcitabin + nab-Paclitaxel. Dann wird zwischen einem Standard-Aarm (= Fortführung Gem/nab-Pac) und einem experimentellen Arm (alternierende Gabe von je 1 Zyklus Gem gefolgt von Gem/nab+Pac) randomisiert. Die Therapie wird bis zum Auftreten von Progression oder zur Unverträglichkeit durchgeführt. Als primärer Endpunkt wird das Gesamtüberleben ab Randomisierung untersucht. Zusätzlich erfolgt ein umfangreiches Assessment der Lebensqualitätsowie ein translationales Begleitprogramm. Die Asservierung von Tumorproben wurde begonnen. Im Herbst 2020 konnten 300 von geplanten 325 Patienten registriert werden. Hiervon konnten bisher 152 der geplanten 228 Patienten randomisiert werden. 134 Patienten sind vor der Randomisierung aus der Studie ausgeschieden.

PREDICT-Studie - AIO-PAK-0216: Nal-IRI plus FA/FU in der 2nd-line Therapie (Prof. M. Lutz, Saarbrücken): In dieser prospektiven, einarmigen Studie wird das Therapieschema der internationalen Phase III NAPOLI Studie (nal-IRI + FA/FU) in der 2nd-line Behandlung eingesetzt. Primäres Studienziel ist es, den Einfluss der 1st-line Therapie auf die Therapieergebnisse der 2nd-line Behandlung zu untersuchen (Hypothese: „TTF1 predicts TTF2“). Daneben liegt ein wichtiger Fokus auf der Erhebung von Lebensqualitätsdaten unter nal-IRI + FA/FU sowie auf der Durchführung translationaler Untersuchungen (u.a. liquid biopsy bzgl. KRAS Status) zur besseren Definition prädiktiver Parameter. Es ist geplant, 10 Patienten einzuschließen.

Die PANTHEON Studie - AIO-PAK-0116:  (Prof. Dr. Oettle, Friedrichshafen) wird in der 2nd/3rd-line Therapie nach Versagen einer Erstlinienbehandlung mit Gem/nab-Paclitaxel durchgeführt. In der 2nd-line-Therapie werden die Patienten zwischen OFF (analog der CONKO-003 Studie) und FOLFIRI randomisiert. In der 3rd-line soll dann ein cross-over von OFF auf FOLFIRI und vice versa durchgeführt werden. Als primärer Studienendpunkt ist das PFS2 (d. h. das PFS in der 2nd-line Therapie) vorgesehen. In die Studie sollen nach aktuellen Planungen 204 Patienten aus 30 Zentren eingeschlossen werden.

Registerstudien

AIO-YMO/PAK-0515: Histopathologische, molekulargenetische und klinische Charakterisierung von Patienten mit isolierten Lungenmetastasen eines Pankreaskarzinoms. Diese retrospektive, multizentrische Studie (an der mehrere AIO Zentren teilgenommen haben) befindet sich in der Endauswertung, mit einer ersten Publikation wird im Q1/2021 gerechnet. (Dr. Kruger, München)

PaCAReg - AIO-YMO/PAK-0215: multizentrische Registerstudie zur Erfassung klinischer und epidemiologischer und biologischer Profile beim PDAK. Die Studie rekrutiert, aktuell sind 6 Zentren aktiv, 17 weitere Zentren in Vorbereitung zur Studienteilnahme. (YMO, Dr. Ettrich, Ulm)

Abgeschlossene Studien

Die NEONAX-Studie - AIO-PAK-0313 (Prof. Dr. Seufferlein, Ulm) befasst sich mit einem neoadjuvanten Therapieansatz bei Patienten mit resektablem Pankreaskarzinom. Dabei wird entweder eine neoadjuvante Therapie mit 2 Zyklen Gem/nab-Paclitaxel gefolgt von der Resektion und weiteren 4 Zyklen einer adjuvanten Therapie mit Gem/nab-Paclitaxel gegeben oder die Patienten werden einer primären Resektion zugeführt, an die sich eine adjuvante Behandlung mit Gem/nab-Paclitaxel (6 Monate) anschließt. Die Rekrutierung der Studie wurde im Oktober 2019 erfolgreich abgeschlossen.

Die HEAT-Studie - AIO-PAK-0111 (Prof. Böck/Prof. Issels, LMU München) untersuchte den Stellenwert der Hyperthermie im Rahmen einer intensivierten adjuvanten Systemtherapie. Dabei wird ein randomisierter Vergleich durchgeführt, in dem Gemcitabin/Cisplatin plus Hyperthermie mit Gemcitabin als etabliertem Standard verglichen wird. Die Rekrutierung wurde nach 117 randomisierten Pat. im April 2018 (aufgrund der publizierten Daten zu mFOLFIRINOX adjuvant) vorzeitig beendet, aktuell befindet sich die Studie noch immer im Follow-up: die Protokoll-konforme Zwischenanalyse ist nach Erreichen von 92 DFS-Events geplant.

Die NEO-LAP-Studie - AIO-PAK-0113 (Prof. Dr. Kunzmann, Würzburg) wurde als randomisierte Phase II Studie durchgeführt. LAPC-Patienten werden nach einer Induktionstherapie mit 2 Zyklen Gem/nab-Paclitaxel randomisiert und erhalten im Arm A zwei weitere Zyklen dieser Therapie oder im Arm B zwei Zyklen FOLFIRINOX. Dann soll eine explorative Laparotomie durchgeführt werden. Nach R0/R1-Resektion ist eine adjuvante Therapie mit drei Zyklen Gem/nab-Paclitaxel vorgesehen. Die Rekrutierung der Studie wurde im Mai 2018 erfolgreich abgeschlossen (N=168). Finale klinische Ergebnisse wurden in der „oral abstract session“ für gastrointestinale Tumoren auf der ESMO Jahrestagung 2019 in Barcelona vorgestellt (#671O; s.u.), die Vollpublikation ist in press bei Lancet Gastro Hep. Mehrere klinische und translationale Begleitprojekte der NEOLAP-Studie befinden sich derzeit noch in Auswertung.

Die AFFECT-Studie - AIO-PAK-0217 (Dr. Westphalen/Prof. Heinemann, LMU München) testet im Rahmen eines Phase Ib Designs die Kombination von Afatinib mit Gemcitabin/nabPaclitaxel. In einem klassischen 3+3 Design wurde die MTD der o.g. Kombinationstherapie festgelegt werden (n=18, 3 Zentren). Als Startdosis war eine Behandlung mit Gemcitabin 1000 mg/m2, nab-Paclitaxel 125 mg/m2 und Afatinib 30 mg/d vorgesehen. Diese Studie hat die Rekrutierung im Jahr 2018 abgeschlossen, die MTD wurde mit 1000mg/m² Gem + 125mg/m2 nab-Pac + 30 mg/Tag Afatinib ermittelt. Die Close-outs Visiten der Studie sind abgeschlossen, der Abschlussbericht ist geschrieben und eingereicht. In Kooperation mit Herrn Professor Siveke wurden einige translationale Untersuchungen durchgeführt. Das Manuskript zur Studie ist für Q1 2021 geplant (klinisch/translational).

Die ACCEPT Studie (PD Dr. Haas/Prof. Heinemann, LMU München), welche im Rahmen eines randomisierten Phase II Designs Gemcitabin versus Gemcitabin + Afatinib verglich, befindet sich im Publikationsprozess; das Manuskript ist aktuell im peer-review Verfahren. Aktuell laufen ergänzende translationale Analysen: hier finden derzeit - unterstützt durch einen NIH Grant - im Rahmen einer gepoolten Analyse von RASH und ACCEPT RNASeq und WES (whole exome sequencing) Analysen im Labor von Jen Jen Yeh am Lineberger Comprehensive Cancer Center (University of North Carolina) statt. 

Publikationen

Kunzmann V, Siveke JT, Alguel A, Goekkurt E, Siegler S, Martens M, Waldschmidt D, Pelzer U, Fuchs M, Kullmann F, Boeck S, Ettrich  TJ, Held S, Keller R, Klein I, Germer CT, Stein S, Friess H, Bahra M, Jakobs R, Hartlapp I Heinemann V on behalf of the German Pancreatic Cancer Group (AIO-PAK) and NEOLAP investigators. Nab-paclitaxel plus gemcitabine versus nab-paclitaxel plus gemcitabine followed by FOLFIRINOX induction chemotherapy in locally advanced pancreatic cancer (NEOLAP - AIO-PAK-0113): a multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2020 (in press)

Guenther M*, Haas M*, Heinemann V, Kruger S, Westphalen CB, von Bergwelt-Baildon M, Kirchner T, Boeck S*, Ormanns S* (2020) Intratumoral bacterial lipopolysaccharide detection as negative predictor of gemcitabine efficacy in advanced pancreatic cancer – translational results from the AIO-PK0104 phase 3 study. Br J Cancer Aug 24, Online ahead of print (*contributed equally)

Fietkau R, Grützmann R, Wittel UA, Croner RS, Jacobasch L, Neumann UP, Reinacher-Schick A, Imhoff D, Boeck S, Keilholz L, Oettle H, Hohenberger WM, Golcher H, Bechstein WO, Uhl W, Pirkl A, Adler W, Semrau S, Rutzner S, Ghadimi M, Lubgan D (2020) R0 resection following chemo (radio)therapy improves survival of primary inoperable pancreatic cancer patients. Interim results of the German randomized CONKO-007± trial. Strahlenther Onkol Sep 10, Online ahead of print.

Sinn M, Liersch T, Riess H, Gellert K, Stübs P, Waldschmidt D, Lammert F, Maschmeyer G, Bechstein W, Bitzer M, Denzlinger C, Hofheinz R, Lindig U, Ghadimi M, Hinke A, Striefler JK, Pelzer U, Bischoff S, Bahra M, Oettle H. CONKO-006: A randomised double-blinded phase IIb-study of additive therapy with gemcitabine + sorafenib/placebo in patients with R1 resection of pancreatic cancer - Final results. Eur J Cancer. 2020 Oct;138:172-181. doi: 10.1016/j.ejca.2020.06.032. Epub 2020 Sep 2. PMID: 32890813.

Sinn M, Sinn BV, Treue D, Keilholz U, Damm F, Schmuck R, Lohneis P, Klauschen F, Striefler JK, Bahra M, Bläker H, Bischoff S, Pelzer U, Oettle H, Riess H, Budczies J, Denkert C. TP53 Mutations Predict Sensitivity to Adjuvant Gemcitabine in Patients with Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: Next-Generation Sequencing Results from the CONKO-001 Trial. Clin Cancer Res. 2020 Jul 15;26(14):3732-3739. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-3034. Epub 2020 Mar 31. PMID: 32234756.