Arbeitsgruppe Pankreaskarzinom - Informationen

Bericht der Arbeitsgruppe vom November 2018

Die Arbeitsgruppe Pankreaskarzinom der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) kann auch im Jahr 2018 mehrere Publikationen und neue Studienprojekte vorweisen. Die Mitglieder der Arbeitsgruppe waren in diesem Jahr an mindestens 13 Publikationen beteiligt, die in PubMed-gelisteten, internationalen Fachzeitschriften veröffentlicht wurden. Dazu gehören insbesondere auch Publikationen in namhaften Journalen wie Lancet Oncology, British Journal of Oncology, European Journal of Oncology, Gastroenterology, Molecular Cancer Research veröffentlicht.

Der AG Pankreas der AIO gehören derzeit 320 Mitglieder an. Das hohe Interesse an dieser Arbeitsgruppe entspricht dabei nicht nur der steigenden Inzidenz der Erkrankung, sondern auch der Zunahme effektiver Therapieoptionen sowohl im perioperativen als auch im palliativen Bereich. Wichtig ist in diesem Zusammenhang auch die Verfügbarkeit der erweiterten molekularen Diagnostik, welche zumindest bei einem Teil der Patienten eine biologisch gezielte Therapie ermöglicht. 

Neue Projekte

Phase-I Studie CONKO-010: TAS-102 in Kombination mit nabPaclitaxel in der 1st-line Therapie des metastastierten Pankreas-CA (PD Dr. M. Sinn, Berlin) Diese Phase Ib-Studie soll in der Erstlinie beim metastasierten Pankreaskarzinom durchgeführt werden und die Verträglichkeit von nab-Paclitaxel mit dem Flouropyrimidin TAS 102 als backbone überprüfen. Bei einem klassischen 3+3-Design müssen zwischen 6-18 Patienten eingeschlossen werden. Die Startdosierung beträgt 25mg/m2 für TAS 102 und 125mg/m2 für nab-Paclitaxel. Es sind insgesamt 2-5 Studienzentren in und um Berlin vorgesehen.

CONKO 012: Multidisciplinary treatment with chemotherapy and operative cancer reduction versus current standard of care in patients with local operable but oligo metastatic pancreatic adenocarcinoma. (PD Dr. U. Pelzer, Berlin) Dieses Studienkonzept soll klären, ob Patienten mit lokal operablem aber oligometastasiertem Pankreaskarzinom von einer mulitdisciplinären Behandlung profitieren können. Insgesamt 126 Patienten mit einem Bilirubinwert <1,5xULN sollen über 12 Wochen mit einer Induktionschemotherapie behandelt werden. Patienten mit Progress fallen aus der Studie, die übrigen Patienten werden nach Randomisation entweder mit Standard-Chemotherapie weiter behandelt oder im experimentellen Arm einer Resektion, ggf. auch weiterer lokaler Verfahren wie Brachytherapie, gefolgt von einer additiven Chemotherapie über weitere 12 Wochen behandelt. Bei NED erfolgt anschließend eine Nachsorge. Die Durchführung multizentrisch in ensprechend erfahrenen und ausgestattenten Zentren geplant. Eine Oligometastasierung ist je nach Befall des jeweiligen Organs definiert, z.B. <5 Lebermetastasen, <3 Lungenmetastasen etc. Als primärer Studienendpunkt ist das Gesamtüberleben vorgesehen.

FOOTPATH (AIO-PAK-0317/ass): Erstlinientherapie des metastastierten Pankreas-CA (Dr. C.B. Westphalen, München): Ziel dieses Studienkonzeptes, welches auf dem AIO Herbstkongress 2016 erstmals vorgestellt wurde, ist die Evaluation einer optimalen Erstlinientherapie für klinisch fitte Patienten. Im Phase II-Teil, der neben dem primärem Endpunkt PFS auch die Endpunkte Sicherheit und QoL untersuchen soll, werden zunächst 45 Patienten in 3 Therapiearme mit A: Gemcitabin und nab-Paclitaxel, B: 5-FU/Folinsäure/nanoliposomales Irinotecan (NAPOLI) sowie C: ein alternierendes, sequentielles Regime mit 14-tägigem Wechsel aus NAPOLI und FOLFOX randomisiert. Ggf. wird nach 45 Patienten der unterlegene Therapiearm aus B und C geschlossen und das „winner“-Regime vs. Gemcitabin und nab-Paclitaxel als Phase III-Studie fortgeführt. Es ist an 40-50 Zentren der Einschluss von insgesamt 270 Patienten geplant.

SEPION (AIO-PAK-0118): A phase I/II study of sequential epigenetic and immune targeting in combination with nab-Paclitaxel/gemcitabine in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (Prof. Siveke, Essen, Prof. Kunzmann, Würzburg): Im Rahmen der beim AIO Herbstkongress 2016 erstmals vorgestellten SEPION Phase I/II Studie sollen Pat. mit metastasiertem Pankreaskarzinom in Rahmen einer Induktionstherapie mit 3+3 Design Gemcitabin+nab-Paclitaxel in Kombination mit Romidepsin (HDAC Inhibitor; Arm A), CC-486 (orale Azacitidine Formulierung; Arm B) oder Romidepsin + CC-486 (Arm C) erhalten (dose escalation part 1a). In einer nachfolgenden Expansionskohorte (dose escalation, part 1b) soll die „Winner“ Kohorte der Dosiseskalationsphase dann auf 35 Pat. erweitert werden.            Pat. die nach 3 Zyklen der Induktionstherapie eine Erkrankungskontrolle erreichen, erhalten dann sequentiell eine Konsolidierungstherapie mit dem anti-PD-L1 AK Durvalumab in Kombination mit Lenalidomid.             

Ein umfangreiches translationales Begleitprogramm ist geplant, u.a. mit einer Re-Biopsie nach 4 Wochen der Studienbehandlung. Insgesamt ist der Einschluss von 75 Patienten geplant, die an 8 Zentren rekrutiert werden sollen.

PANCHO (AIO-PAK-0117): Phase I-Studie zur Kombination von Gemcitabin + nab-Paclitaxel bei Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten (PD Dr. U. Pelzer, Berlin) In diesem Phase I-Protokoll soll in einem klassischen 3x3 Design die Verträglichkeit von Gemcitabin + nab-Paclitaxel bei Patienten mit erhöhten Bilirubinwerten überprüft werden. Es sind 3 Kohorten anhand der Bilirubinwerte geplant (I: Bilirubin 1,5-3,0xULN, II: 3,0-5,0xULN, III: 5,0-10,0xULN), vorgesehen sind 4 Dosislevel für Gemcitabin und nab-Paclitaxel. Alle Kohorten sollen parallel starten. Insgesamt ist der Einschluss von max. 60 Patienten geplant.

PEGPAC: 5-FU/nal-Iri plus PEGPH20 in patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma (Dr. T. Ettrich / Prof. T. Seufferlein, Ulm): In dieser Phase Ib/II 2nd-line Studie sollen Pat. nach Versagen einer Irinotecan-freien Erstlinientherapie mit dem sog. NAPOLI Schema in Kombination mit PEG-PH20 behandelt werden. Der Phase I Teil soll in einem 3+3 Design durchgeführt werden, für den Phase II Teil sind 238 Pat. vorgesehen, wobei 83 Patienten mit „HA high“ im Rahmen einer 2:1 Randomisation NAPOLI + PEG-PH20 erhalten, die übrigen Patienten die Standard-Therapie mit NAPOLI weiterführen. Auch die „HA low“- Patienten (vorgesehen sind hier 155 Patienten) erhalten die Standard-Therapie mit NAPOLI. Der primäre Endpunkt des Phase II Teils soll das 6-Monats PFS sein. Die Studie soll an 42 Zentren in Deutschland und Österreich rekrutieren.

Stereotaktische Radiotherapie bei oligometastasierten Pankreaskarzinomen (Phase I) (Prof. Brunner, Magdeburg): Im Rahmen dieses erstmals vorgestellten Studienkonzeptes sollen Patienten mit lokal fortgeschrittenem Pankreaskarzinom zunächst mit einer Standard-Chemotherapie (Gemcitabin/nab-Paclitaxel oder FOLFIRINOX) über 8 Wochen behandelt werden. Danach erfolgt die Randomisation: im Standard-Arm erhalten die Patienten in den Wochen 9-24 weiterhin eine Chemotherapie, im experimentiellen Arm wird die Chemotherapie anschließend bis Woche 12 fortgeführt, gefolgt von einer Bestrahlung mittles Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) in den Wochen 13-18. Anschlließend wird die Standard-Chemotherapie fortgeführt. Primärer Studienendpunkt ist das PFS. Insgesamt ist der Einschluss von 190 Patienten an 15 Zentren geplant.

Studien zur perioperativen Therapie

Die NEONAX-Studie - AIO-PAK-0313 (Prof. Dr. Seufferlein, Ulm) befasst sich mit einem neoadjuvanten Therapieansatz bei Patienten mit resektablem Pankreaskarzinom. Dabei wird entweder eine neoadjuvante Therapie mit 2 Zyklen Gem/nab-Paclitaxel gefolgt von der Resektion und weiteren 4 Zyklen einer adjuvanten Therapie mit Gem/nab-Paclitaxel gegeben oder die Patienten werden einer primären Resektion zugeführt, an die sich eine adjuvante Behandlung mit Gem/nab-Paclitaxel (6 Monate) anschließt.

Die HEAT-Studie - AIO-PAK-0111 (Prof. Böck/Prof. Issels, LMU München) untersucht den Stellenwert der Hyperthermie im Rahmen einer intensivierten adjuvanten Systemtherapie. Dabei wird ein randomisierter Vergleich durchgeführt, in dem Gemcitabin/Cisplatin plus Hyperthermie mit Gemcitabin als etabliertem Standard verglichen wird. Angesichts der Ergebnisse der ESPAC4-Studie wurde ein Amendment eingereicht, um den Standard-Arm auf Gemcitabin/Capecitabin zu erweitern.

Projection (Dr. C.B. Westphalen, München): Anhand dieser pospectiven Phase III-Studie soll der prognostische Stellenwert von „liquid biopsies“ beim resektablen Pankreaskarzinom überprüft werden. Die Untersuchung auf zirkulierende Tumor-DANN (ct-DNA) wird vor und nach der Resektion durchgeführt, am Tumormaterial ist die Durchführung von NGS-Analysen zur Detektion potentieller Marker vorgesehen. Es wird eine Rate von ca. 33% ct-DNA positiver Patienten angenommen, die einer strukturierten Nachsorge unterzogen werden sollen. Die Finanzierung der Studie durch einen Partner der Pharmaindustrie ist gesichert. Insgesamt sollen 119 Patienten multizentrisch eingeschlossen werden.

Studien zur Behandlung des LAPC

Die NEO-LAP-Studie - AIO-PAK-0113 (Prof. Dr. Kunzmann, Würzburg) wird als randomisierte Phase II Studie durchgeführt. LAPC-Patienten werden nach einer Induktionstherapie mit 2 Zyklen Gem/nab-Paclitaxel randomisiert und erhalten im Arm A zwei weitere Zyklen dieser Therapie oder im Arm B zwei Zyklen FOLFIRINOX. Dann soll eine explorative Laparotomie durchgeführt werden. Nach R0/R1-Resektion ist eine adjuvante Therapie mit drei Zyklen Gem/nab-Paclitaxel vorgesehen.

Die CONKO-007 Studie (Prof. Dr. Fietkau, Erlangen) ist eine randomisierte Phase-III-Studie, welche den Stellenwert einer Radiochemotherapie nach Induktionschemotherapie beim lokal begrenzten, inoperablen Pankreaskarzinom evaluiert. Sie vergleicht eine Chemotherapie gefolgt von Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Als primärer Endpunkt wird die Gesamtüberlebenszeit untersucht. Diese Studie wird von der Deutschen Krebshilfe gefördert.

Aktuelle Studien zur Therapie des metastasierten PDAC

Die ALPACA-Studie - AIO-PAK-0114 (Prof. Kullmann, Weiden) wird als randomisierte Phase II Studie bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom durchgeführt. Alle Patienten erhalten zunächst eine primäre Systemtherapie mit 3 Zyklen Gemcitabin + nab-Paclitaxel. Dann wird zwischen einem Standard-Aarm (= Fortführung Gem/nab-Pac) und einem experimentellen Arm (alternierende Gabe von je 1 Zyklus Gem gefolgt von Gem/nab+Pac) randomisiert. Die Therapie wird bis zum Auftreten von Progression oder zur Unverträglichkeit durchgeführt. Als primärer Endpunkt wird das Gesamtüberleben ab Randomisierung untersucht. Zusätzlich erfolgt ein umfangreiches Assessment der Lebensqualität.

Die AFFECT-Studie - AIO-PAK-0217 (Dr. Westphalen/Prof. Heinemann, LMU München) testet im Rahmen eines Phase Ib Designs die Kombination von Afatinib mit Gemcitabin/nabPaclitaxel. In einem klassischen 3+3 Design soll die MTD der o.g. Kombinationstherapie festgelegt werden (n=18, 3 Zentren). Als Startdosis ist eine Behandlung mit Gemcitabin 1000 mg/m2, nab-Paclitaxel 125 mg/m2 und Afatinib 30 mg/d vorgesehen. Diese Studie hat die Rekrutierung im Jahr 2017 an mehreren Zentren aufgenommen.

PREDICT-Studie - AIO-PAK-0216: Nal-IRI plus FA/FU in der 2nd-line Therapie (Prof. M. Lutz, Saarbrücken): In dieser prospektiven, einarmigen Studie soll das Therapieschema der internationalen Phase III NAPOLI Studie (nal-IRI + FA/FU) in der 2nd-line Behandlung eingesetzt werden. Primäres Studienziel ist es, den Einfluss der 1st-line Therapie auf die Therapieergebnisse der 2nd-line Behandlung zu untersuchen (Hypothese: „TTF1 predicts TTF2“). Daneben liegt ein wichtiger Fokus auf der Erhebung von Lebensqualitätsdaten unter nal-IRI + FA/FU sowie auf der Durchführung translationaler Untersuchungen (u.a. liquid biopsy bzgl. KRAS Status). Es ist geplant, 270 Patienten einzuschließen.

Die PANTHEON Studie - AIO-PAK-0116:  (Prof. Dr. Oettle, Friedrichshafen) wird in der 2nd/3rd-line Therapie nach Versagen einer Erstlinienbehandlung mit Gem/nab-Paclitaxel durchgeführt. In der 2nd-line-Therapie werden die Patienten zwischen OFF (analog der CONKO-003 Studie) und FOLFIRI randomisiert. In der 3rd-line soll dann ein cross-over von OFF auf FOLFIRI und vice versa durchgeführt werden. Als primärer Studienendpunkt ist das PFS2 (d. h. das PFS in der 2nd-line Therapie) vorgesehen. In die Studie sollen nach aktuellen Planungen 204 Patienten aus 30 Zentren eingeschlossen werden.

Registerstudien

AIO-YMO/PAK-0515: Histopathologische, molekulargenetische und klinische Charakterisierung von Patienten mit isolierten Lungenmetastasen eines Pankreaskarzinoms
(Dr. Kruger, München)

PaCAReg  - AIO-YMO/PAK-0215: multizentrische Registerstudie zur erfassung klinischer und epidemiologischer und biologischer Profile beim PDAK.
(YMO, Dr. Ettrich, Ulm)

Publikationen

Cheung PF, Lutz M, Siveke JT: Immunotherapy and Combination Strategies in Pancreatic Cancer: Current Status and Emerging Trends. Oncol Res Treat 2018, 41(5):286-290.

Guenther M, Veninga V, Kumbrink J, Haas M, Westphalen CB, Kruger S, Heinemann V, Kirchner T, Boeck S, Jung A, Ormanns S. POLE gene hotspot mutations in advanced pancreatic cancer. J Cancer Res Clin Oncol 2018.

Haas M, Siveke JT, Schenk M, Lerch MM, Caca K, Freiberg-Richter J, Fischer von Weikersthal L, Kullmann F, Reinacher-Schick A, Fuchs M Kanzler S, Kunzmann V, Ettrich TJ, Kruger S, Westphalen CB, Held S, Heinemann V, Boeck S. Efficacy of gemcitabine plus erlotinib in rash-positive patients with metastatic pancreatic cancer selected according to eligibility for FOLFIRINOX: A prospective phase II study of the 'Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie'. Eur J Cancer 2018, 94:95-103.

Lohneis P, Sinn M, Klein F, Bischoff S, Striefler JK, Wislocka L, Sinn BV, Pelzer U, Oettle H, Riess H et al: Tumour buds determine prognosis in resected pancreatic ductal adenocarcinoma. Br J Cancer 2018.

Mahajan UM, Langhoff E, Goni E, Costello E, Greenhalf W, Halloran C, Ormanns S, Kruger S, Boeck S, Ribback S et al: Immune Cell and Stromal Signature Associated With Progression-free Survival of Patients With Resected Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Gastroenterology 2018.

Pelzer U, Wislocka L, Juhling A, Striefler J, Klein F, Roemmler-Zehrer J, Sinn M, Denecke T, Bahra M, Riess H: Safety and efficacy of Nab-paclitaxel plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer suffering from cholestatic hyperbilirubinaemia-A retrospective analysis. Eur J Cancer 2018, 100:85-93.

Schug C, Gupta A, Urnauer S, Steiger K, Cheung PF, Neander C, Savvatakis K, Schmohl KA, Trajkovic-Arsic M, Schwenk N et al: A Novel Approach for Image-Guided (131)I Therapy of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Using Mesenchymal Stem Cell-Mediated NIS Gene Delivery. Mol Cancer Res 2018.

Ter Veer E, van Rijssen LB, Besselink MG, Mali RMA, Berlin JD, Boeck S, Bonnetain F, Chau I, Conroy T, Van Cutsem E et al: Consensus statement on mandatory measurements in pancreatic cancer trials (COMM-PACT) for systemic treatment of unresectable disease. Lancet Oncol 2018, 19(3):e151-e160.

Waidmann O, Pelzer U, Boeck S, Waldschmidt DT: Sequence therapy in metastatic pancreatic cancer. Z Gastroenterol 2018, 56(6):578-582.

Melisi D, Garcia-Carbonero R, Macarulla T, Pezet D, Deplanque G, Fuchs M, Trojan J, Oettle H, Kozloff M, Cleverly A, Smith C, Estrem ST, Gueorguieva I, Lahn MMF, Blunt A, Benhadji KA, Tabernero J. Galunisertib plus gemcitabine vs. gemcitabine for first-line treatment of patients with unresectable pancreatic cancer. Br J Cancer. 2018 Oct 15. doi: 10.1038/s41416-018-0246-z. [Epub ahead of print]

Wieder H, Beer AJ, Siveke J, Schuster T, Buck AK, Herrmann K, Stollfuss JC. 18F-fluorothymidine PET for predicting survival in patients with resectable pancreatic cancer. Oncotarget. 2018 Jan 12;9(11):10128-10134. doi: 10.18632/oncotarget.24176.

Lu Z, Weniger M, Jiang K, Boeck S, Zhang K, Bazhin A, Miao Y, Werner J, D'Haese JG. Therapies Targeting the Tumor Stroma and the VEGF/VEGFR Axis in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: a Systematic Review and Meta-Analysis. Target Oncol. 2018 Aug;13(4):447-459. doi: 10.1007/s11523-018-0578-x. 

Kruger S, Heinemann V, Ross C, Diehl F, Nagel D, Ormanns S, Liebmann S, Prinz-Bravin I, Westphalen CB, Haas M, Jung A, Kirchner T, von Bergwelt-Baildon M, Boeck S*, Holdenrieder S* (2018) Repeated mutKRAS ctDNA measurements represent a novel and promising tool for early response prediction and therapy monitoring in advanced pancreatic cancer. Ann Oncol, in press (*contributed equally) 

Abstracts

Volker Kunzmann, Uwe Marc Martens, Hana Alguel, Jens T. Siveke, Eray Goekkurt, Uwe Pelzer, Gabriele Margareta Siegler, Elke Hennes, Dirk Waldschmidt, Ralf Jakobs, Peter Ferenczy, Ralph Keller, Stefan Hubert Boeck, Frank Kullmann. Secondary resectability in locally advanced pancreatic cancer (LAPC) after nab-paclitaxel/gemcitabine- versus FOLFIRINOX-based induction chemotherapy: Interim results of a randomized phase II AIO trial (NEOLAP). ASCO GI-Cancer 2018.

Teresa Mercade Macarulla, Jens T. Siveke, Andrew Peter Dean, Richard Hubner, Jean-Frédéric Blanc, David Cunningham, Li-Tzong Chen, Beloo Mirakhur, Jie Chen, Floris A de Jong, Andrea Wang-Gillam; Vall d’Hebron Subgroup analysis by baseline pain intensity (BPI) and analgesic use (BAU) in NAPOLI-1: A phase III study of liposomal irinotecan (nal IRI)±5-fluorouracil/ leucovorin (5-FU/LV) in patients (pts) with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC) previously treated with gemcitabine-based therapy. ASCO GI-Cancer 2018.

Jens T. Siveke, Richard Hubner, Teresa Mercade Macarulla, Andrea Wang-Gillam, Andrew Peter Dean, Jean-Frédéric Blanc, David Cunningham, Beloo Mirakhur, Bruce Belanger, Floris A de Jong, Li-Tzong ChenSubgroup analysis by measurable metastatic lesion (ML) number and selected lesion locations (LL) at baseline (BL) in NAPOLI‑1: A phase III study of liposomal irinotecan (nal‑IRI)±5‑fluorouracil/leucovorin (5‑FU/LV) in patients (pts) with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC) previously treated with gemcitabine-based therapy. ASCO GI-Cancer 2018.

Teresa Mercade Macarulla, Richard Hubner, Jean-Frédéric Blanc, Andrea Wang-Gillam, Chung-Pin Li, Gyorgy Bodoky, Andrew Peter Dean, Shan Yanshen, Gayle S. Jameson, Kyung-Hun Lee, Chang-Fang Chiu, Gilberto Schwartsmann, Fadi S. Braiteh, David Cunningham, Li-Tzong Chen, Daniel D. Von Hoff, Khalid Kevin Mamlouk, Floris A de Jong, Jens T. SivekeSubgroup analysis by baseline (BL) weight-associated parameters: A phase III study of liposomal irinotecan (nal‑IRI)±5‑fluorouracil/leucovorin (5‑FU/LV) in patients (pts) with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC) previously treated with gemcitabine-based (gem) therapy. ASCO GI-Cancer 2018.