Arbeitsgruppe Kolon-/Rektum-/Dünndarmtumoren - Informationen

Bericht der Arbeitsgruppe vom November 2018

Unsere Arbeitsgruppe konnte auch im letzten Jahr wieder einige Veröffentlichungen und Kongressbeiträge präsentieren, die auch international für Aufmerksamkeit sorgten.

So wurde eine Aktualisierung der VOLFI-Studie kürzlich auf dem ESMO in München vorgestellt (AIO KRK-0109, LKP: M. Geissler), die den Stellenwert einer Therapieintensivierung in der Erstlinientherapie untersucht hat. Die im letzten Jahr auf dem ESMO erstmals vorgestellte AIO KRK-0110 (ML22011)-Studie aus München (LKP: V. Heinemann, D. Modest) prüfte eine Nichtunterlegenheit einer sequenziellen Therapie mit Irinotecan, Fluoropyrimidin und Bevacizumab gegenüber einer Kombinationstherapie up-front. Diese Arbeit ist erfreulicherweise ganz aktuell beim JCO zur Publikation angenommen worden.

Auf dem Gebiet des metastasierten kolorektalen Karzinoms (mKRK) haben im letzten Jahr die SYNCHRONOUS-Studie zum Stellenwert einer Primärtumoresektion bei Patienten mit metastasiertem Kolonkarzinom (LKP: J. Weitz) sowie die IMPALA-Studie (LKP national: S.  Hegewisch-Becker) die Rekrutierung beendet. Hier erwarten wir in Kürze die Daten. Auch die AVETUX-Studie AIO KRK-0216 (LKP: A. Stein) zur Kombination eines Checkpoint-Inhibitors und Cetuximab mit einer Standardchemotherapie bei Patienten mit WT RAS Tumoren hat die Rekrutierung planmäßig bereits beendet. Wir danken allen Zentren sehr für die rege Beteiligung. Eine weitere Studie, die gemeinsam mit der Viszeralchirurgie zur Publikation gebracht werden konnte, ist die COMBATAC-Studie (LKP: P. Piso). Ebenso ist die PARLIM-Studie zur adjuvanten Therapie nach Metastasenresektion nun erfreulicherweise beendet (LKP: V. Heinemann). Hier auch ein besonderer Dank an die Münchner Gruppe und die zugehörigen Zentren. Dieses Studien-Segment ist traditionell schwierig in der Rekrutierung.

Einige unserer Studien sind bereits seit geraumer Zeit geöffnet und freuen sich über jeden registrierten und randomisierten Patienten. So die PANAMA-Studie zur Erhaltungstherapie nach Panitumumab-Folfox-Induktion-Therapie (AIO KRK-0212, LKP: D. Modest). Diese Studie ist gerade nach Veröffentlichung der VALENTINO-Studie weiter hochaktuell und wird die Fragestellung der Erhaltungstherapie nach Anti-EGFR-Kombinationen weiter klären.  Somit möchten wir alle beteiligten Zentren aufrufen, weiter Patienten zu screenen und einzuschliessen.

Gleiches gilt für die FIRE-Studienkonzepte aus München. Zum einen die FIRE-4 Studie (AIO KRK-0114, LKP: V. Heinemann, S. Stintzing), die neben einer Erhaltungstherapie den Rechallenge mit Cetuximab nach anfänglichem Ansprechen in der Erstlinientherapie prüft. Zum anderen die FIRE-4.5-Studie (LKP: V. Heinemann, S. Stintzing), die in der prognostisch ungünstigen Gruppe der BRAF mutierten Patienten eine Dreifachkombinationschemotherapie mit Cetuximab versus Bevacizumab untersucht. Für dieses wichtige Patientenkollektiv bitten wir ebenfalls um rege Unterstützung.

Bald eröffnen wird die RAMTAS-Studie (LKP: S.  Kasper) sowie die AIO KRK-0117 (LKP: R.  Hofheinz). Die RAMTAS-Studie soll den Stellenwert von Ramucirumab in der Letztlinientherapie in Kombination mit FTD/TPI untersuchen. Die AIO KRK-0117, die in der wichtigen Patientenpopulation der Älteren und „Frail“ Patienten verschiedene Erstlinienregime prüft, steht noch vor dem Start. Auch hier hoffen wir auf gute Mitarbeit der beteiligten Zentren.

Zu unseren gemeinsamen bereits abgeschlossenen Erstlinienstudien FIRE-3 und AIO KRK 0207 konnten im letzten Jahr noch einige Sekundäranalysen publiziert werden, vor allem zur Primärtumorlokalisation und zu molekularen Prognosemarkern sowie zu den Folgetherapien und zur chirurgischen Einschätzung der Resektabilität. Desweiteren waren einige Mitglieder der Arbeitsgruppe als Diskutanten auf den großen internationalen Kongressen geladen und haben zusätzlich maßgeblich an der Aktualisierung der S3-Leitlinie kolorektales Karzinom mitgewirkt, die im Dezember 2017 publiziert worden ist.

Zum Thema Rektumkarzinom hat Prof. Schmoll auf dem ASCO die finalen Daten der PETACC-6 Studie vorgestellt und erneut bestätigt, dass die Hinzunahme von Oxaliplatin zur RCT keine Überlebens-Verbesserung für den Patienten erreicht. Die Deutsche Rektumgruppe hat im Anschluss an die CAO/AIO/ARO-04 Studie die Phase II-Studie CAO/AIO/ARO-12 aufgelegt und mittlerweile beendet (AIO KRK 0213, LKP: C. Rödel). Diese Studie soll als Grundlage der nun geplanten großen Multizenter-Studie zum lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom dienen. Parallel hat die Mannheimer Gruppe die COSTOM-Studie (LKP: Kienle) annähernd zum Abschluss gebracht, nur wenige Patienten werden hier noch benötigt und die AIO-KRK-0214-Studie (LKP: RD Hofheinz)  zum MRT definierten T3 Rektumkarzinom mit Folfox +/- Aflibercept, ein Konzept unter Verzicht auf Radiotherapie, begonnen. Diese Studie läuft in Kooperation mit unseren österreichischen Kollegen. Es ist auch überwiegend die Mannheimer Gruppe um R. Hofheinz, die eine Reihe von Sekundäranalysen der abgeschlossenen Rektumstudien im letzten Jahr erfolgreich publizieren konnte.

In der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms konnten im letzten Jahr mit der internationalen IDEA-Initiative neue Empfehlungen für die Therapiedauer beim Kolonkarzinom im Stadium III erarbeitet werden. Deutschland konnte sich an dieser internationalen Kooperation leider aufgrund fehlender öffentlicher Förderung nicht beteiligen. Zu der seit längerem abgeschlossenen PETACC-8 Studie konnten im letzten Jahr zahlreiche hochrangige Arbeiten erfolgreich publiziert werden. Hierzulande ist seit mittlerweile 5 Jahren die molekulare Registerstudie Colopredict Plus für die Kolonkarzinom-Stadien II und III an 70 Deutschen Darmzentren geöffnet (Leitung: A.  Tannapfel, Bochum). Mittlerweile konnten fast 3000 Patienten in das Register aufgenommen werden. Hiermit Dank an die Zentren für diese intensive Mitarbeit. Die Studie wird derzeit auf 200 Zentren und 8000 Patienten erweitert. Einige interessierte Zentren können noch aufgenommen werden. Das Colopredict Plus Register ist eine ideale Plattform zur Identifizierung von Patienten für klinische Studien in der adjuvanten Therapie. So wird die CIRCULATE Studie (LKP: G. Folprecht), die den prädiktiven Wert einer positiven Tumor-DNA im Blut bei Patienten im Stadium II ohne Mikrosatelliteninstabilität testen soll, im zweiten Quartal 2019 eröffnet werden. Diese Studie wird erfreulicherweise durch das BMBF gefördert. Zusätzlich soll nun auch im nächsten Jahr nach etwas Verzögerung aufgrund regulatorischer Hindernisse die internationale ATOMIC-Studie in Deutschland starten. Hier sollen Patienten im Stadium III mit hochgradiger Mikrosatelliteninstabilität eingeschlossen werden. In dieser Population soll der Stellenwert von Atezolizumab in Kombination mit einer Standardchemotherapie geprüft werden (LKP für Deutschland: A.  Reinacher-Schick). Dies ist die erste AIO-Studie, die wir in Kooperation mit dem National Cancer Institute (NCI) und gemeinsam mit der amerikanischen ALLIANCE-Studiengruppe durchführen.

Die Arbeitsgruppe Kolonkarzinom konnte also auch in diesem Jahr wieder einige spannende Konzepte starten und weiterführen, eine Reihe von Projekten durch Ihre Unterstützung erfolgreich abschließen. Wir freuen uns auf die gemeinsame Diskussion mit Ihnen als unsere Studienzentren zu neuen Studienideen und auf die Standortbestimmung laufender Studien auf dem Herbstkongress.

 Ausgewählte Publikationen

Geissler M, Klinger T, Knorrenschield R, Tannapfel A, Greeve J, Seufferlein T, Kanzler S, Held S, Heinemann V., Reinacher-Schick A, Martens UM. mFOLFOXIRI plus panitumumab versus FOLFOXIRI as first-line treatment in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer m(CRC): A randomized phase II VOLFI trial of the AIO (AIO-KRK0109). Ann Oncol (2018) 29 (suppl_8): viii150-viii204.

Geissler M., Martens, U. M., Knorrenschield, R., Greeve, J., Florschütz, A., Tannapfel, A., Wessendorf, S, Seufferlein, T, Kanzler, S, Heinemann, V, Held, S, Reinacher-Schick, A. mFOLFOXIRI plus panitumumab versus FOLFOXIRI as first-line treatment in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer m(CRC): A randomized phase II VOLFI trial of the AIO (AIO-KRK0109). Annals of Oncology (2017), Vol. 28 (suppl_5): v158-v208.

DP Modest, LF von Weikersthal, T Decker, U Vehling-Kaiser, J Uhlig, M Schenk, J Freiberg-Richter, B Peuser, C Denzlinger, C Peveling, U Graeven, G Schuch, I Schwaner, A Stahler, A Jung, T Kirchner, S Held, S Stintzing, C Giessen-Jung, and V Heinemann, on behalf of XELAVIRI/AIO KRK0110 Investigators. Sequential Versus Combination Therapy of Metastatic Colorectal Cancer Using Fluoropyrimidines, Irinotecan, and Bevacizumab: A Randomized, Controlled Study—XELAVIRI (AIO KRK0110). J Clin Oncol 2018- in press

Glockzin G, Zeman F, Croner RS, Königsrainer A, Pelz J, Ströhlein MA, Rau B, Arnold D, Koller M, Schlitt HJ, Piso P. Perioperative Systemic Chemotherapy, Cytoreductive Surgery, and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Patients With Colorectal Peritoneal Metastasis: Results of the Prospective Multicenter Phase 2 COMBATAC Trial. Clin Colorectal Cancer. 2018 Jul 31. pii: S1533-0028(18)30223-8.

Hans-Joachim Schmoll, Karin Haustermans, Timothy Jay Price, Bernard Nordlinger, Ralf Hofheinz, Jean-Francois Daisne, Jaak Janssens, Baruch Brenner, Peter Schmidt, Hans Reinel, Stephan Hollerbach, Karel Caca, Florian W.B. Fauth, Carla Hannig, John Raymond Zalcberg, Niall C. Tebbutt, Murielle E. Mauer, Sandrine Marreaud, Manfred P. Lutz, Eric Van Cutsem. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with capecitabine +/- oxaliplatin in locally advanced rectal cancer: Final results of PETACC-6. Journal of Clinical Oncology 36, no. 15_suppl (May 20 2018: 3500.

Hofheinz RD, Arnold D, Fokas E, Kaufmann M, Hothorn T, Folprecht G, Fietkau R, Hohenberger W, Ghadimi M, Liersch T, Grabenbauer GG, Sauer R, Rödel C, Graeven U; German Rectal Cancer Study Group. Impact of age on the efficacy of oxaliplatin in the preoperative chemoradiotherapy and adjuvant chemotherapy of rectal cancer: a post hoc analysis of the CAO/ARO/AIO-04 phase III trial. Ann Oncol. 2018 Aug 1;29(8):1793-1799. doi: 10.1093/annonc/mdy205.

Fokas E, Fietkau R, Hartmann A, Hohenberger W, Grützmann R, Ghadimi M, Liersch T, Ströbel P, Grabenbauer GG, Graeven U, Hofheinz RD, Köhne CH, Wittekind C, Sauer R, Kaufmann M, Hothorn T, Rödel C; German Rectal Cancer Study Group. Neoadjuvant rectal score as individual-level surrogate for disease-free survival in rectal cancer in the CAO/ARO/AIO-04 randomized phase III trial. Ann Oncol. 2018 Jul 1;29(7):1521-1527. doi: 10.1093/annonc/mdy143.

Sandra-Petrescu F, Herrle F, Burkholder I, Kienle P, Hofheinz RD. BMC Cancer. 2018 Apr 3;18(1):369. doi: 10.1186/s12885-018-4309-6.

Arnold D, Prager GW, Quintela A, Stein A, Moreno Vera S, Mounedji N, Taieb J. Beyond second-line therapy in patients with metastatic colorectal cancer: a systematic review. Ann Oncol. 2018 Apr 1;29(4):835-856. doi: 10.1093/annonc/mdy038.

Goey KKH, Elias SG, Hinke A, van Oijen MGH, Punt CJA, Hegewisch-Becker S, Arnold D, Koopman M. Clinicopathological factors influencing outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with fluoropyrimidine and bevacizumab maintenance treatment vs observation: an individual patient data meta-analysis of two phase 3 trials. Br J Cancer. 2017 Dec 5;117(12):1768-1776. doi: 10.1038/bjc.2017.382. Epub 2017 Nov 9.

NOEPEL-DUENNEBACKE S, ARNOLD D, HERTEL J, TANNAPFEL A, HINKE A, HEGEWISCH-BECKER S, REINACHER-SCHICK A. Impact of the Localization of the Primary Tumor and RAS/BRAF Mutational Status on Maintenance Strategies After First-line Oxaliplatin, Fluoropyrimidine, and Bevacizumab in Metastatic Colorectal Cancer: Results from the AIO 0207 Trial. CLIN COLORECTAL CANCER. 2018 JUL 25. PII: S1533-0028(18)30267-6.

HEGEWISCH-BECKER S, NÖPEL-DÜNNEBACKE S, HINKE A, GRAEVEN U, REINACHER-SCHICK A, HERTEL J, LERCHENMÜLLER CA, KILLING B, DEPENBUSCH R, AL-BATRAN S, LANGE T, DIETRICH G, TANNAPFEL A, ARNOLD D Impact of primary tumor location and RAS/BRAF mutational status in metastatic colorectal cancer treated with first-line regimens containing oxaliplatin and bevacizumab Prognostic factors from the AIO KRK0207 first-line and maintenance therapy trial.  Eur J Cancer. 101 (2018) 1-9.

Froelich MF, Heinemann V, Sommer WH, Holch JW, Schoeppe F, Hesse N, Baumann AB, Kunz WG, Reiser MF, Ricke J, D'Anastasi M, Stintzing S, Modest DP, Kazmierczak PM, Hofmann FO. CT attenuation of liver metastases before targeted therapy is a prognostic factor of overall survival in colorectal cancer patients. Results from the randomised, open-label FIRE-3/AIO KRK0306 trial. Eur Radiol. 2018 Jun 7. doi: 10.1007/s00330-018-5454-7.

Winter KS, Hofmann FO, Thierfelder KM, Holch JW, Hesse N, Baumann AB, Modest DP, Stintzing S, Heinemann V, Ricke J, Sommer WH, D'Anastasi M. Towards volumetric thresholds in RECIST 1.1: Therapeutic response assessment in hepatic metastases. Eur Radiol. 2018 May 7. doi: 10.1007/s00330-018-5424-0. [Epub ahead of print] PMID: 2973685

Hofmann FO, Holch JW, Heinemann V, Ricard I, Reiser MF, Baumann AB, Hesse N, D'Anastasi M, Modest DP, Stintzing S, Sommer WH. Prognostic value of radiologically enlarged lymph nodes in patients with metastatic colorectal cancer: Subgroup findings of the randomized, open-label FIRE-3/AIO KRK0306 trial. Eur J Radiol. 2018 Mar;100:124-129. doi: 10.1016/j.ejrad.2018.01.006. Epub 2018 Jan 6. PMID:29496069

Modest DP, Stintzing S, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani A, Vehling-Kaiser U, Al-Batran SE, Heintges T, Kahl C, Seipelt G, Kullmann F, Scheithauer W, Moehler M, Holch JW, von Einem JC, Held S, Heinemann V. Exploring the effect of primary tumor sidedness on therapeutic efficacy across treatment lines in patients with metastatic colorectal cancer: analysis of FIRE-3 (AIOKRK0306). Oncotarget. 2017 Nov 11;8(62):105749-105760. doi: 10.18632/oncotarget.22396. eCollection 2017 Dec 1. PMID:29285289

Modest DP, Denecke T, Pratschke J, Ricard I, Lang H, Bemelmans M, Becker T, Rentsch M, Seehofer D, Bruns CJ, Gebauer B, Modest HI, Held S, Folprecht G, Heinemann V, Neumann UP. Surgical treatment options following chemotherapy plus cetuximab or bevacizumab in metastatic colorectal cancer-central evaluation of FIRE-3. Eur J Cancer. 2018 Jan;88:77-86. doi: 10.1016/j.ejca.2017.10.028. Epub 2017 Nov 28. PMID: 29195117

Holch JW, Ricard I, Stintzing S, Fischer von Weikersthal L, Decker T, Kiani A, Vehling-Kaiser U, Al-Batran SE, Heintges T, Lerchenmüller C, Kahl C, Kullmann F, Scheithauer W, Scholz M, Müller S, Link H, Rost A, Höffkes HG, Moehler M, Lindig RU, Miller-Phillips L, Kirchner T, Jung A, von Einem JC, Modest DP, Heinemann V. Relevance of liver-limited disease in metastatic colorectal cancer: Subgroup findings of the FIRE-3/AIO KRK0306 trial. Int J Cancer. 2018 Mar 1;142(5):1047-1055. doi: 10.1002/ijc.31114. Epub 2017 Nov 7.

Gallois C, Taieb J, Le Corre D, Le Malicot K, Tabernero J, Mulot C, Seitz JF, Aparicio T, Folprecht G, Lepage C, Mini E, Van Laethem JL, Emile JF, Laurent-Puig P; PETACC8 investigators. Prognostic Value of Methylator Phenotype in Stage III Colon Cancer Treated with Oxaliplatin-based Adjuvant Chemotherapy. Clin Cancer Res. 2018 Oct 1;24(19):4745-4753. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0866. Epub 2018 Jun 19. PubMed PMID: 29921730.

Taieb J, Kourie HR, Emile JF, Le Malicot K, Balogoun R, Tabernero J, Mini E, Folprecht G, Van Laethem JL, Mulot C, Bouché O, Aparicio T, Michel P, Thaler J, Bridgewater J, Van Cutsem E, Perkins G, Lepage C, Salazar R, Laurent-Puig P; Pan-European Trials in Alimentary Tract Cancer (PETACC)-8 Investigators.  Association of Prognostic Value of Primary Tumor Location in Stage III Colon Cancer With RAS and BRAF Mutational Status. JAMA Oncol. 2018 Jul 12;4(7):e173695. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.3695. Epub 2018 Jul 12. PubMed PMID: 29167892; PubMed Central PMCID: PMC6145739.

Zaanan A, Shi Q, Taieb J, Alberts SR, Meyers JP, Smyrk TC, Julie C, Zawadi A, Tabernero J, Mini E, Goldberg RM, Folprecht G, Van Laethem JL, Le Malicot K, Sargent DJ, Laurent-Puig P, Sinicrope FA. Role of Deficient DNA Mismatch Repair Status in Patients With Stage III Colon Cancer Treated With FOLFOX Adjuvant Chemotherapy: A Pooled Analysis From 2 Randomized Clinical Trials. JAMA Oncol. 2018 Mar 1;4(3):379-383. doi: 10.1001/jamaoncol.2017.2899. PubMed PMID: 28983557; PubMed Central PMCID: PMC5784452.