Arbeitsgruppe Kolon-/Rektum-/Dünndarmtumoren - Informationen

Bericht der Arbeitsgruppe vom November 2020

Im Jahr 2020 waren die Aktivitäten der Arbeitsgruppe, wie fast alle Bereiche des Lebens, geprägt durch die COVID-19 Pandemie. Trotzdem rekrutierten unsere Studien fast ohne Einschränkungen weiter. Einige Studien stehen kurz vor dem Abschluss der Rekrutierung, sodass wir für in den kommenden Jahren wieder Präsentationen auf nationalen und internationalen Kongressen erwarten können.

In der neoadjuvanten Therapie für lokal fortgeschrittene Kolonkarzinome sind zwei Studienprojekte so weit fortgeschritten, dass für 2021 die Initiierung erwartet wird. Für BRAFV600E mutierte Karzinome wird die NeoBRAF Studie (LKP A. Stein) die Kombination aus Encorafenib, Binimetinib und Cetuximab prüfen, für die restlichen Patienten ist die PROTECTOR Studie (LKP D. Modest) geplant.

In der adjuvanten Therapiesituation ist die Colopredict 2.0 Studie (LKP A. Tannapfel und A. Reinacher-Schick) aktiv und hat bereits etwa 6.000 Patienten eingeschlossen. Erste Publikationen über die Verteilung prognostischer Faktoren sind bereits erfolgt. Die Wertigkeit dieser Registerstudie wird durch die Folgeprojekte, wie die geplante ATOMIC Studie (MSI-H Patienten mit UICC III Tumoren), die ANTONIO Studie (LKP S. Kasper-Virchow) für MSI-H elderly und die Neo_BRAF-Studie für BRAFV600E Patienten sowie im UICC Stadium II die rekrutierende CIRCULATE Studie (LKP G. Folprecht) deutlich.

Im Rahmen der sekundären Resektabilität kolorektaler Metastasen ist die PARLIM Studie (LKP D. Modest) in der Nachbeobachtung. In diesem Setting ist die CELIM-3 Studie (LKP G. Folprecht) und die PORT Studie (LKP D. Modest) zu nennen, welche ab 2021 mit der Rekrutierung beginnen sollen.

Dem Thema Maintenance in der palliativen Therapiesituation widmen sich aktuell drei Studien. Die in der Rekrutierung weit fortgeschrittenen Studien PanaMa Studie (LKP D. Modest) und FIRE-4 (LKP V. Heinemann) Studie werden die Maintenance mit EGFR-Antikörpern bzw. das Konzept einer Switch Maintenance geprüft. Die gut rekrutierende FIRE-6 Studie (LKP V. Heinemann) untersucht die Maintenance Therapie mit einem PD-L1 Inhibitor. Kurz vor dem Rekrutierungsende steht die FIRE-4.5 Studie (LKP V. Heinemann), welche vergleichend in der Erstlinie bei BRAFV600E mutierten Tumoren FOLFOXIRI mit Cetuximab oder Bevacizumab testet.

Die Kombination aus Atezolizumab und Pelareorep in verschiedenen Therapiesituationen testet die GOBLET Studie (LKP D. Arnold). In dieser innovativen Studie wird bei verschiedenen gastrointestinalen Tumoren die Wirksamkeit von Atezolizumab und Pelareorep sowohl alleine als Maintenance Konzept, als auch als Drittlinienkonzept in Kombination mit Chemotherapie getestet.

Die viel diskutierte Gabe von Methadon in der palliativen Therapie testet die von der Deutschen Krebshilfe geförderte MEFOX Studie (LKP T. Seufferlein). Die Elderly Studie (LKP R. Hofheinz) kümmert sich um die Verbesserung der Behandlung älterer Patienten und rekrutiert weiterhin in der Erstlinientherapie. Hier wird mit FIRE-8 Studie (LKP D. Modest) ein Konzept für RASwt Patienten im Jahr 2021 starten.

Die RAMTAS Studie (LKP S. Kasper-Virchow) hat sehr gut rekrutiert und ist, nach Abschluss der Phase-II Rekrutierung, nun zu einer zulassungsrelevanten Phase-III Studie vergrößert worden. Hier werden für die Testung der Kombination von TAS-102 +/- Ramucirumab noch Studienzentren gesucht.

Die wahrscheinlich wichtigsten Veränderungen in den Therapiealgorithmen gastrointestinaler Tumoren in 2020 gab es durch die ASCO Daten zur sogenannten „Totalen neoadjuvanten Therapie“ für Patienten mit Rektumkarzinom. In Abstimmung mit der ARO und der ACO, d.h. den Kolleg*Innen der Chirurgie und der Radioonkologie, hat die Arbeitsgruppe Stellungnahmen zur Indikationsstellung der TNT und zum Einsatz einer watch and wait Strategie erstellt, die auf der Homepage mittlerweile hinterlegt sind, so dass an dieser Stelle auf weitere Detailausführungen verzichtet wird

(https://aio-portal.de/index.php/stellungnahmen.html).

Da die Indikationsstellung vornehmlich auf einer qualitätsgesicherten MRT Diagnostik beruht, haben wir auch in interdiszipinärer Abstimmung zwei „Konsensus“-Publikationen erstellt (u.a. [17]), in denen Mindestanforderungen an eine MRT des Rektums beschrieben und definiert werden. Auf diese Publikationen kann bei Diskussionen an Ihrer Klink / Praxis verwiesen werden. Drei Studien laufen zur Therapie des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms, in denen MRT-basierte Einschlußkriterien verwendet werden. Die AIO KRK 0214 Studie untersucht bei Tumoren des mittleren / oberen Drittels mit begrenzter Infiltration ins perirektale Fett eine neoadjuvante FOLFOX-Therapie +/- Aflibercept (LKP: R. Hofheinz); Sie steht kurz vor Rekrutierungsende mit 110 von 119 zu rekrutierenden Patienten. Die von der Deutschen Krebshilfe geförderten hinsichtlich ihrer Einschlußkriterien komplementären Studien ACO / ARO / AIO 18.1 und 18.2 untersuchen die Optimierung der perioperativen Therapie, wobei 18.2 (LKP: C.Rödel) zwei TNT Konzepte hinsichtlich des primären Endpunkts „komplette klinische Remission / watch and wait“ für im MRT als Hochrisikotumoren definierte Tumoren vergleicht. In der 18.1 Studie werden Tumoren im oberen Drittel in allen Stadien und Tumoren im mittleren und unteren Drittel in „Niedrigrisikostadien“ rekrutiert und entweder mittels einer dreimonatigen Neoadjuvans mit FOLFOX behandelt oder nach einer sofortigen Resektion adjuvant stadienadaptiert chemotherapiert (LKP: R. Hofheinz). Für die beiden letztgenannten Studien sind prinzipiell noch Zentrums-slots verfügbar. Kontakt gerne über die jeweiligen LKP. 

Ausgewählte Publikationen 

Attenberger U, Rödel C, Ghadimi M, Piso P, Arnold D, Folprecht G, Geissler M, Hegewisch-Becker S, Heinemann V, Kasper S, Modest D, Reinacher-Schick A, Seufferlein T, Stein A, Stintzing S, Hofheinz RD. Prerequisites of magnetic resonance imaging for treatment planning in locally advanced rectal cancer - Interdisciplinary recommendations.  Z Gastroenterol. 2020 Jun;58(6):577-582 

Berger MD, Ning Y, Stintzing S, Heinemann V, Cao S, Zhang W, Yang D, Miyamoto Y, Suenaga M, Schirripa M, Hanna DL, Soni S, Puccini A, Tokunaga R, Naseem M, Battaglin F, Cremolini C, Falcone A, Loupakis F, Lenz HJ. A polymorphism within the R-spondin 2 gene predicts outcome in metastatic colorectal cancer patients treated with FOLFIRI/bevacizumab: data from FIRE-3 and TRIBE trials.  Eur J Cancer. 2020 May;131:89-97. doi: 10.1016/j.ejca.2020.02.048. Epub 2020 Apr 16. PMID: 32305727 Free PMC article.

Diefenhardt M, Ludmir EB, Hofheinz RD, Ghadimi M, Minsky BD, Rödel C, Fokas E. Association of Sex With Toxic Effects, Treatment Adherence, and Oncologic Outcomes in the CAO/ARO/AIO-94 and CAO/ARO/AIO-04 Phase 3 Randomized Clinical Trials of Rectal Cancer.  JAMA Oncol. 2020 Feb 1;6(2):294-296.

Diefenhardt M, Ludmir EB, Hofheinz RD, Ghadimi M, Minsky BD, Rödel C, Fokas E. Association of Treatment Adherence With Oncologic Outcomes for Patients With Rectal Cancer: A Post Hoc Analysis of the CAO/ARO/AIO-04 Phase 3 Randomized Clinical Trial.  JAMA Oncol. 2020 Jul 9;6(9):1416-21.

Diefenhardt M, Hofheinz RD, Martin D, Beißbarth T, Arnold D, Hartmann A, von der Grün J, Grützmann R, Liersch T, Ströbel P, Grabenbauer GG, Rieger M, Fietkau R, Graeven U, Weitz J, Folprecht G, Ghadimi M, Rödel F, Rödel C, Fokas E; German Rectal Cancer Study Group. Leukocytosis and neutrophilia as independent prognostic immunological biomarkers for clinical outcome in the CAO/ARO/AIO-04 randomized phase 3 rectal cancer trial.  Int J Cancer. 2019 Oct 15;145(8):2282-2291.

Ettrich TJ, Perkhofer L, Decker T, Hofheinz RD, Heinemann V, Hoffmann T, Hebart HF, Herrmann T, Hannig CV, Büchner-Steudel P, Güthle M, Hermann PC, Berger AW, Seufferlein T. Nintedanib plus mFOLFOX6 as second-line treatment of metastatic, chemorefractory colorectal cancer: The randomised, placebo-controlled, phase II TRICC-C study (AIO-KRK-0111).  Int J Cancer. 2020 Sep 15. doi: 10.1002/ijc.33296

Fokas E, Allgäuer M, Polat B, Klautke G, Grabenbauer GG, Fietkau R, Kuhnt T, Staib L, Brunner T, Grosu AL, Schmiegel W, Jacobasch L, Weitz J, Folprecht G, Schlenska-Lange A, Flentje M, Germer CT, Grützmann R, Schwarzbach M, Paolucci V, Bechstein WO, Friede T, Ghadimi M, Hofheinz RD, Rödel C; German Rectal Cancer Study Group. Randomized Phase II Trial of Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer: CAO/ARO/AIO-12.  J Clin Oncol. 2019 Dec 1;37(34):3212-3222.

Froelich MF, Petersen EL, Heinemann V, Nörenberg D, Hesse N, Gesenhues AB, Modest DP, Sommer WH, Hofmann FO, Stintzing S, Holch JW. Impact of Size and Location of Metastases on Early Tumor Shrinkage and Depth of Response in Patients With Metastatic Colorectal Cancer: Subgroup Findings of the Randomized, Open-Label Phase 3 Trial FIRE-3/AIO KRK-0306.  Clin Colorectal Cancer. 2020 Jun 22:S1533-0028(20)30090-6. doi: 10.1016/j.clcc.2020.06.005. Online ahead of print. PMID: 32917529

Holch JW, Held S, Stintzing S, Fischer von Weikersthal L, Decker T, Kiani A, Kaiser F, Heintges T, Kahl C, Kullmann F, Scheithauer W, Moehler M, von Einem JC, Michl M, Heinemann V. Relation of cetuximab-induced skin toxicity and early tumor shrinkage in metastatic colorectal cancer patients: results of the randomized phase 3 trial FIRE-3 (AIO KRK0306).  Ann Oncol. 2020 Jan;31(1):72-78. doi: 10.1016/j.annonc.2019.10.001. PMID: 31912799

S.S. Lueong, A. Herbst, S. Liffers, N. Bielefeld, P.A. Horn, A. Tannapfel, A. Reinacher-Schick, A. Hinke, S. Hegewisch-Becker, F.T. Kolligs and J.T. Siveke, Serial circulating tumor DNA mutational status in patients with KRAS- mutant metastatic colorectal cancer from the phase 3 AIO KRK0207 trial, Clinical Chemistry  Article Doi: 10.1093/clinchem/hvaa223, accepted for publication

Modest DP, Heinemann V, Folprecht G, Denecke T, Pratschke J, Lang H, Bemelmans M, Becker T, Rentsch M, Seehofer D, Bruns CJ, Gebauer B, Held S, Stahler A, Heinrich K, von Einem JC, Stintzing S, Neumann UP, Ricard I. Factors That Influence Conversion to Resectability and Survival After Resection of Metastases in RAS WT Metastatic Colorectal Cancer (mCRC): Analysis of FIRE-3- AIOKRK0306.  Ann Surg Oncol. 2020 Jul;27(7):2389-2401. doi: 10.1245/s10434-020-08219-w. Epub 2020 Mar 14. PMID: 32172334 Free PMC article.

Noepel-Duennebacke S, Juette H, Feder IS, Kluxen L, Basara N, Hiller W, Herzog T, Klaassen-Mielke R, Mueller L, Senkal M, Engel L, Teschendorf C, Trenn G, Verdoodt B, Wolters H, Uhl W, Reinacher-Schick A, Tannapfel A. High microsatellite instability (MSI-H) is associated with distinct clinical and molecular characteristics and an improved survival in early Colon cancer (CC); real world data from the AIO molecular registry Colopredict Plus. Z Gastroenterol. 2020 Jun;58(6):533-541. doi: 10.1055/a-1156-4433. Epub 2020 Jun 16. PMID: 32544965 English.

S. Nöpel-Dünnebacke, R. Klaassen-Mielke, I.S. Feder, N. Timmesfeld, A. Reinacher-Schick, A. Tannapfel ESMO ABSTRACT ONLY| VOLUME 31, SUPPLEMENT 4, S415, SEPTEMBER 01, 2020 409P Causes of mortality in elderly UICC stage III colon cancer (CC) patients (pts.) - Tumor related death and competing risks from the Colopredict Plus (CPP) registry DOI:  https://doi.org/10.1016/j.annonc.2020.08.520

Schmoll HJ, Stein A, Van Cutsem E, Price T, Hofheinz RD, Nordlinger B, Daisne JF, Janssens J, Brenner B, Reinel H, Hollerbach S, Caca K, Fauth F, Hannig CV, Zalcberg J, Tebbutt N, Mauer ME, Marreaud S, Lutz MP, Haustermans K., Pre- and Postoperative Capecitabine Without or With Oxaliplatin in Locally Advanced Rectal Cancer: PETACC 6 Trial by EORTC GITCG and ROG, AIO, AGITG, BGDO, and FFCD.  J Clin Oncol. 2020 Oct 1:JCO2001740.

Schulz C, Heinemann V, Heinrich K, Haas M, Holch JW, Fraccaroli A, Held S, von Einem JC, Modest DP, Fischer von Weikersthal L, Kullmann F, Moehler M, Scheithauer W, Jung A, Stintzing S. Predictive and prognostic value of magnesium serum level in FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab treated patients with stage IV colorectal cancer: results from the FIRE-3 (AIO KRK-0306) study.  Anticancer Drugs. 2020 Sep;31(8):856-865. doi: 10.1097/CAD.0000000000000965. PMID: 32639280 

Stahler A, Stintzing S, von Einem JC, Westphalen CB, Heinrich K, Krämer N, Michl M, Modest DP, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani A, Heintges T, Kahl C, Kullmann F, Scheithauer W, Moehler M, Kaiser F, Kirchner T, Jung A, Heinemann V. Single-nucleotide variants, tumour mutational burden and microsatellite instability in patients with metastatic colorectal cancer: Next-generation sequencing results of the FIRE-3 trial.  Eur J Cancer. 2020 Sep;137:250-259. doi: 10.1016/j.ejca.2020.07.003. Epub 2020 Aug 15. PMID: 32810748

Stintzing S, Wirapati P, Lenz HJ, Neureiter D, Fischer von Weikersthal L, Decker T, Kiani A, Kaiser F, Al-Batran S, Heintges T, Lerchenmüller C, Kahl C, Seipelt G, Kullmann F, Moehler M, Scheithauer W, Held S, Modest DP, Jung A, Kirchner T, Aderka D, Tejpar S, Heinemann V. Consensus molecular subgroups (CMS) of colorectal cancer (CRC) and first-line efficacy of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab in the FIRE3 (AIO KRK-0306) trial.  Ann Oncol. 2019 Nov 1;30(11):1796-1803. doi: 10.1093/annonc/mdz387. PMID: 31868905 Free PMC article. Clinical Trial.

Stintzing S, van Oostrum I, Pescott CP, Ronga P, Heeg B, Heinemann V. Cost-effectiveness of FOLFIRI + cetuximab vs FOLFIRI + bevacizumab in the first-line treatment of RAS wild-type metastatic colorectal cancer in Germany: data from the FIRE-3 (AIO KRK-0306) study.  J Med Econ. 2020 May;23(5):448-455. doi:  10.1080/13696998.2019.1709848. Epub 2020 Jan 17. PMID: 31903807