Schwerpunkt der Arbeitsgruppe „Endokrine Tumoren“ sind Nebennierenkarzinom, malignes Phäochromozytom/Paragangliom und maligne Tumoren der Schilddrüse und Nebenschilddrüsen.

Publiziert in Lancet Diabetes & Endocrinology wurde die erste randomisierte Studie zur Frage einer adjuvanten Mitotan-Therapie bei Patient*innen mit niedrigem Rezidivrisiko nach Operation bei Nebennierenkarzinom (ADIUVO), einer AIO-assoziierten Studie. Die Arbeit zeigte keinen Nutzen der adjuvanten Therapie, so dass betroffenen Patient*innen eine Behandlung mit dieser oft nebenwirkungsbelasteten Therapie erspart werden kann.

Aus dem AIO-assoziierten ENSAT-Register sind in diesem Jahr zwei klinisch relevante Register-Arbeiten und eine Fallserie unter deutscher Führung exemplarisch zu nennen. Im European Journal of Endocrinology publiziert wurde eine retrospektive Arbeit zur Immuntherapie beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom. Derzeit besteht nach Ausschöpfen der Standardtherapie mit Mitotan in Kombination mit Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin keine etablierte Zweitlinientherapie. In der retrospektiven Arbeit wurden 54 in Deutschland außerhalb der Zulassung mit Immuntherapie behandelte Patient*innen berichtet. Es kam in Monotherapie zu einem objektiven Ansprechen in 14,5% der Fälle mit einem medianen progressionsfreien Überleben von nur 3 Monaten. Die Autoren konnten keine klinisch relevanten prätherapeutischen Marker des Ansprechens identifizieren. Dennoch erschien den Autoren eine Immuntherapie in der Zweitlinie gerechtfertigt in der Abwesenheit besser wirksamer Therapieoptionen. Günstiger könnte eine Immuntherapie nach vorangehender Applikation einer Brachytherapie, insbesondere von Lebermetastasen wirken. Dazu berichtete die Münchner Gruppe eine Fallserie.

Eine weitere praxisrelevante Studie aus dem ENSAT-Register wurde im British Journal of Cancer veröffentlicht. Hier zeigte sich ein klinisch relevantes Ansprechen bei ausreichend dosierter Bestrahlung von Metastasen des Nebennierenkarzinoms. Demnach sollte eine Bestrahlung als Teil eines multimodalen Therapiekonzepts bei fortgeschrittenem Nebennierenkarzinom zur lokalen Tumorkontrolle in Betracht gezogen werden.

Die seit Juli 2019 rekrutierende AIO-assoziierte CaboACC-Studie rekrutiert Patient*innen mit Nebennierenkarzinom, die auf eine Therapie mit Etoposid, Doxorubicin und Cisplatin sowie Mitotan nicht angesprochen haben oder diese ablehnen. Die Studie rekrutiert am Universitätsklinikum Würzburg und am LMU Klinikum München. Sponsor ist das Universitätsklinikum Würzburg. Inzwischen sind 29 Patient*innen eingeschlossen worden, insgesamt können 37 Patient*innen rekrutiert werden. Eine ähnliche monozentrische Studie, die am MD Anderson Cancer Center stattfand, wurde 2022 beim ESMO Kongress publiziert. Zusammen werden die Studien belastbare Hinweise darauf geben, ob eine Therapie mit einem Multi-Tyrosinkinaseinhibitor zukünftig auch in einer früheren Therapielinie getestet werden sollte.

In Planung befindet sich eine globale randomisierte Studie zur adjuvanten Therapie bei Patient*innen mit Hochrisiko-Nebennierenkarzinom. Getestet wird der bisherige Therapiestandard Mitotane als Monotherapie gegenüber der zusätzlichen platinbasierten Chemotherapie mit Mitotane. Daten aus der deutschen Studiengruppe des ENSAT-Registers, die in diesem Jahr publiziert wurden, legen hier einen Nutzen nahe. Während die Studie in den USA bereits rekrutiert, kann mit einem Studienstart des in Europa aus Uppsala koordinierten Studienteils erst im Lauf des kommenden Jahres gerechnet werden (Ansprechpartner: Prof. Dr. M. Fassnacht, Würzburg).

Eine weitere Phase II-Studie zur Kombinationsimmuntherapie bei Nebennierenkarzinom mit einem innovativen Kombinationspartner zu einer PD1-gerichteten Immuntherapie befindet sich nach Revision in Begutachtung bei einer Förderorganisation.

Register für seltene Tumore der Schilddrüse und Nebenschilddrüse

Auch im Jahr 2022/2023 war das AIO „Register für seltene Tumore der Schilddrüse und Nebenschilddrüse“ ausgesprochen aktiv und konnte den weiteren deutschlandweiten Ausbau des Registers sowie die enge Zusammenarbeit verschiedener endokrin-onkologischer Expertenzentren intensivieren. Basierend auf zurzeit >1000 Fällen von seltenen Tumoren der Schilddrüse und Nebenschilddrüse konnte darüber hinaus eine Original-Publikationen veröffentlicht sowie ein Preis für interessante Fallberichte erlangt werden.

Die Arbeit mit dem Titel „NTRK fusion-events and targeted treatment of advanced radioiodine refractory thyroid cancer” beschreibt die Prävalenz von neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusionen bei 223 Patient*innen mit fortgeschrittenem Schilddrüsenkarzinom sowie klinische und therapeutische Charakteristika, Nebenwirkungsspektra sowie Überlebensparameter von 6 Patient*innen unter TRK-Inhibitor-Therapie. Die Daten konnten multizentrisch in Frankfurt am Main, Hannover, Innsbruck, Linz und München erhoben und ausgewertet werden. Es zeigte sich bei 8 der 223 getesteten Patient*innen das Vorliegen einer NTRK-Genfusion, entsprechend einer Prävalenz von 4%. Dies bestätigt die Seltenheit von NTRK-Genfusionen beim fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinom. Sechs Patient*innen erhielten eine Therapie mit einem TRK-Inhibitor. Diese stellte eine wirksame systemische Behandlungsoption mit günstigem Sicherheitsprofil für die Mehrzahl der NTRK-Genfusions-positiven Patient*innen mit Radioiod-refraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom dar, die größtenteils zuvor eine systemische Behandlung erhalten haben.

Eine Fallbeobachtung aus dem Register wurde durch die Würzburger Kollegen publiziert. Ein Patient mit radiojodrefraktärem RET-fusioniertem differenziertem Schilddrüsenkarzinom wurde über einen Zeitraum von mehreren Monaten mit einem selektiven RET-Inhibitor behandelt. In der anschließenden diagnostischen Bildgebung zeigte sich eine Wiederherstellung der Jodaufnahme, so dass der Patient mehrfach mit Radiojod behandelt werden konnte und eine deutliche Remission mit Sistieren der tumorbezogenen Beschwerden und Rückgang des Tumormarkers beobachtet werden konnte.

Besonders ergiebig war die Zusammenarbeit der Studiengruppe mit dem NCT/DKTK MASTER Programm, die in einer Arbeit zur integrierten molekularen Diagnostik und molekular informierten Therapie bei 4 Betroffenen von Nebenschilddrüsenkarzinom resultierte. Die dabei entwickelten ergänzenden bioinformatischen Workflows werden aktuell auch für die Untersuchung anderer endokriner Tumore genutzt.

Die diesjährigen Aktivitäten und die Grundlegung einer intensivierten Kooperation innerhalb des AIO „Registers für seltene Tumoren der Schilddrüse und Nebenschilddrüse“ soll Basis für eine geplante öffentliche Drittmittelförderung darstellen. Gerne können weitere Patientinnen und Patienten an das Register gemeldet werden.

Übersicht über die aktuell laufenden AIO-assoziierte Studien:

ENSAT European Adrenocortical Carcinoma Registry – Diese aus dem deutschen Nebennierenkarzinom-Register hervorgegangene europaweite Beobachtungsstudie zur Diagnostik und Therapie beim Nebennierenkarzinom läuft seit 2003 bzw. 2011 und erfasst sehr detailliert alle Patient*innen mit Nebennierenkarzinom und Phäochromozytom sowie weiteren Nebennierentumoren.  Koordination: Prof. Dr. M. Fassnacht, Würzburg.

Cabo-ACC – Phase II Studie mit Cabozantinib beim fortgeschrittenem Nebennierenkarzinom. LKP: Prof. Dr. M. Fassnacht, Würzburg; Vertreter des Sponsors: Prof. Dr. Dr. M. Kroiß, Würzburg/München

ThyCa – Registerstudie für seltene maligne Tumore der Schilddrüse und Nebenschilddrüsen (Medulläres und dedifferenziertes [anaplastisches und radiojodrefraktäres] Schilddrüsenkarzinom, Nebenschilddrüsenkarzinom, AIO-YMO/ENC-0216); Retro- und prospektive Erfassung von Patient*innen mit diesen seltenen Schilddrüsenkarzinomen. Koordination: Dr. Viktoria F. Köhler, München; Prof. Dr. Dr. M. Kroiss, München

Vollpublikationen

Kimpel O, Schindler P, Schmidt-Pennington L, Altieri B, Megerle F, Haak H, Pittaway J, Dischinger U, Quinkler M, Mai K, Kroiss M, Polat B, Fassnacht M. Efficacy and safety of radiation therapy in advanced adrenocortical carcinoma. Br J Cancer. 2023 Feb;128(4):586-593. doi: 10.1038/s41416-022-02082-0. Epub 2022 Dec 8. PMID: 36482186; PMCID: PMC9938283.

Koehler VF, Achterfeld J, Sandner N, Koch C, Wiegmann JP, Ivanyi P, Käsmann L, Pusch R, Wolf D, Chirica M, Knösel T, Demes MC, Kumbrink J, Vogl TJ, Meyer G, Spitzweg C, Bojunga J, Kroiss M. NTRK fusion events and targeted treatment of advanced radioiodine refractory thyroid cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2023 Aug 7. doi: 10.1007/s00432-023-05134-x. Online ahead of print. PMID: 37548775

Remde H, Schmidt-Pennington L, Reuter M, Landwehr LS, Jensen M, Lahner H, Kimpel O, Altieri B, Laubner K, Schreiner J, Bojunga J, Kircher S, Kunze CA, Pohrt A, Teleanu MV, Hübschmann D, Stenzinger A, Glimm H, Fröhling S, Fassnacht M, Mai K, Kroiss M. Outcome of immunotherapy in adrenocortical carcinoma: a retrospective cohort study. Eur J Endocrinol. 2023 Jun 7;188(6):485-493. doi: 10.1093/ejendo/lvad054. PMID: 37260092.

Schwarzmueller P, Corradini S, Seidensticker M, Zimmermann P, Schreiner J, Maier T, Triebig A, Knösel T, Pazos M, Pfluger T, Weigand I, Belka C, Ricke J, Reincke M, Schmidmaier R, Kroiss M. High-Dose Rate Brachytherapy Combined with PD-1 Blockade as a Treatment for Metastatic Adrenocortical Carcinoma - A Single Center Case Series. Horm Metab Res. 2023 Sep 25. doi: 10.1055/a-2150-3944. Epub ahead of print. PMID: 37748508.

Terzolo M, Fassnacht M, Perotti P, Libé R, Kastelan D, Lacroix A, Arlt W, Haak HR, Loli P, Decoudier B, Lasolle H, Quinkler M, Haissaguerre M, Chabre O, Caron P, Stigliano A, Giordano R, Zatelli MC, Bancos I, Fragoso MCBV, Canu L, Luconi M, Puglisi S, Basile V, Reimondo G, Kroiss M, Megerle F, Hahner S, Kimpel O, Dusek T, Nölting S, Bourdeau I, Chortis V, Ettaieb MH, Cosentini D, Grisanti S, Baudin E, Berchialla P, Bovis F, Sormani MP, Bruzzi P, Beuschlein F, Bertherat J, Berruti A. Adjuvant mitotane versus surveillance in low-grade, localised adrenocortical carcinoma (ADIUVO): an international, multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial and observational study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Oct;11(10):720-730. doi: 10.1016/S2213-8587(23)00193-6. Epub 2023 Aug 21. PMID: 37619579; PMCID: PMC10522778.

Vogg N, Müller T, Floren A, Dandekar T, Riester A, Dischinger U, Kurlbaum M, Kroiss M, Fassnacht M. Simplified urinary steroid profiling by LC-MS as diagnostic tool for malignancy in adrenocortical tumors. Clin Chim Acta. 2023 Mar 15;543:117301. doi: 10.1016/j.cca.2023.117301. Epub 2023 Mar 21. PMID: 36948238.

Teleanu MV, Fuss CT, Paramasivam N, Pirmann S, Mock A, Terkamp C, Kircher S, Landwehr LS, Lenschow C, Schlegel N, Stenzinger A, Jahn A, Fassnacht M, Glimm H, Hübschmann D, Fröhling S, Kroiss M. Targeted therapy of advanced parathyroid carcinoma guided by genomic and transcriptomic profiling. Mol Oncol. 2023 Jul;17(7):1343-1355. doi: 10.1002/1878-0261.13398. Epub 2023 Apr 11. PMID: 36808802; PMCID: PMC10323885.

Werner RA, Sayehli C, Hänscheid H, Higuchi T, Serfling SE, Fassnacht M, Goebeler ME, Buck AK, Kroiss M. Successful combination of selpercatinib and radioiodine after pretherapeutic dose estimation in RET-altered thyroid carcinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2023 May;50(6):1833-1834. doi: 10.1007/s00259-022-06061-8. Epub 2022 Dec 16. PMID: 36522435; PMCID: PMC10119197