Die Arbeitsgruppe „Kolon- / Rektum- und Dünndarmkarzinome“ ist eine der mitgliedermäßig stärksten und aktivsten Arbeitsgruppen der AIO: etwa 443 Kolleg*innen als aktive Mitglieder und zusätzlich weitere 527 Kolleg*innen als Interessierte für Studien in der Datenbank der AIO gelistet. Seit 2007 wurden insgesamt 45 interventionelle Studien initiiert, davon sind (Stand November 2023) 6 Studien in Vorbereitung, 8 Studien in Rekrutierung, 30 Studien sind geschlossen bzw. haben ihre Rekrutierung beendet. Insgesamt sind in die 30 beendeten interventionellen Studien 4.876 Patient*innen eingeschlossen worden.

Die Registerstudie COLOPREDICT PLUS 2.0 hat im vergangenen Jahr weitere 1774 (insgesamt 11.191) Patient*innen einschließen können.  4317 Patient*innen hat die Cancer Covid Studie eingeschlossen, welche bereits beendet ist.

Die Studien der AIO sind traditionell unter besonderer Berücksichtigung der Durchführbarkeit insbesondere im ambulanten und niedergelassenen Bereich konzipiert.

Im Folgenden möchten wir Ihnen die aktuellen im Rahmen der Arbeitsgruppe durchgeführten bzw. geplanten Studien vorstellen. Bei Interesse finden Sie die jeweiligen Ansprechpartner*innen sowie die Studienprotokolle in der Online-Studiendatenbank auf der AIO-Homepage bzw. im aktuellen Studienhandbuch der AIO.

Metastasierte kolorektale Tumoren

Die Frage nach der bestmöglichen Sequenztherapie mit der Implementierung von Maintenance Konzepten oder auch geplanten Pausen ist ein Thema, das bereits von einigen Stu-dien der Arbeitsgruppe untersucht worden ist. Die FIRE-4 (AIO KRK-0114) Studie unter-suchte eine Switch-Maintenance Therapie aus 5-FU oder Capecitabin in Kombination mit Bevacizumab nach einer Induktionstherapie mit FOLFIRI plus Cetuximab. Der primäre Endpunkt, eine Verlängerung der progressionsfreien Zeit (PFS) wurde dabei nicht erreicht, so dass weiterhin die Therapie mit Doublette plus EGFR-Antikörper nach dem bisherigen Standard gegeben werden kann.

In der Situation der metastasierten Erkrankung untersucht die laufende FIRE-8 (AIO-KRK/YMO-0519) Studie  die Therapie mit dem oralen Fluoropyrimidin Trifluridin/Tipiracil in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Panitumumab bei Patient*innen, die keine intensive Therapie erhalten können oder müssen: in dieser Studie können auch Pati-ent*Innen rekrutiert werden, die keinen Remissionsdruck haben und/oder eine sicher „never-resectable“ Situation bezüglich ihrer Metastasierung zeigen und für Sequenzthera-pien geeignet sind. Die in diesem Segment ebenso durchgeführte ELDERLY Studie (AIO KRK-0117), welche die zwei Intensitäts-reduzierte Therapieregime, 5-FU plus Aflibercept versus ein modifiziertes FOLFOX, in der Erstliniensituation vergleicht, hat die Rekrutierung mittlerweile beendet. Hier werden im nächsten Jahr die ersten Ergebnisse erwartet.

In der stark vorbehandelten Situation („furtherline“) rekrutierte die RAMTAS (AIO KRK 016/ass) Studie, die FIRE-4 (AIO KRK-0114) und die GOBLET (AIO KRK-0320) Studie. Dabei hat die RAMTAS Studie, welche auf Phase-III Niveau die Zugabe des Angiogenese-Inhibitors Ramucirumab zum Drittlinien-Standard (Trifluridin/Tipiracil) mit dem primären Endpunkt der Überlebensverbesserung untersucht, das Rekrutierungsziel erreicht. Nach den positiven Daten der SUNLIGHT Studie (welche die Hinzugabe von Bevacizumab zu TAS102 in der furtherline untersucht), werden diese Daten mit Spannung erwartet. Die Re-Challenge des EGFR-Antikörpers Cetuximab wurde in der FIRE-4 Studie untersucht. Auch diese Studie ist mittlerweile beendet befindet sich in Auswertung. Die das Portfolio von Studien in der fortgeschrittenen Erkrankungssituation vervollständigende GOBLET Studie (AIO KRK 0320), untersucht die Machbarkeit und Effektivität der Hinzugabe von Pelareo-rep (ein onkolytisches Virus) und Atezolizumab.

Die durch die Deutsche Krebshilfe geförderte MEFOX-Studie (AIO KRK-0119) in der die Ga-be von Methadon zu einer Standardchemotherapie mit FOLFOX untersucht wird, ist ge-startet. Die erste Kohorte ist fertig rekrutiert.

Neue Projekte in der metastasierten Situation welche intensiv diskutiert werden sind zum einen eine Untersuchung von geschlechterspezifischen PRO zum anderen die optimale Erstlinientherapie von BRAFV600E mutieren mKRK.

Neoadjuvante Therapie

Deutlich frühere Krankheitsstadien werden in den neoadjuvanten Therapiestudien unter-sucht. Im Portfolio der AIO-Studien finden sich nun mit der ANTONIO- und der NEOBRAF-Studie Studien, die für molekulare Subgruppen (hier: MSI-Tumoren und BRAF V600E-mutierte Kolonkarzinome) die neoadjuvante Therapie mit Immuntherapie (ANTONIO) bzw. BRAF/MEK Inhibitor + Cetuximab (NEOBRAF) untersuchen. Beide Studien haben in 2022 mit der Rekrutierung gestartet. Patient*innen mit passenden molekularen Subtypisie-rung werden daher gesucht! Darüber steht mittlerweile die Förderung der PROTECTOR-Studie, in der das FOxTROT Design mit einer längeren neoadjuvanten Therapie (12 statt 6 Wochen) und der Option auf den Einsatz von FOLFOXIRI neben CAPOX und FOLFOX als mögliche „totale neoadjuvante Therapie“ untersucht werden.

Lokal fortgeschrittene bzw. kurativ behandelbare kolorektale Tumoren

Die additive Chemotherapie nach Resektion von Lebermetastasen ist nach wie vor ein sehr umstrittenes Thema. Auch Daten aus einer asiatischen Phase-III Studie zur additiven FOLFOX Therapie nach R0/R1 Resektion von Leberfiliae lassen keine eindeutigen Schlüsse darüber zu, ob diese als Standard eingesetzt werden sollte. Hier setzt die Fragestellung der AIO-KRK-0418 (PORT) Studie an, die bei Patient*innen unabhängig von der Behandlungs-modalität der Metastasierung eine aktive Therapie (FOLFOX oder FOLFOXIRI) nach interventioneller Behandlung von Metastasen prüft. Die PORT Studie rekrutiert mittlerweile sehr gut.

Die zweite spannende Entwicklung in der adjuvanten Therapiesituation ist, die in vielen Studien gemachte Beobachtung der stark negativ prognostischen Bedeutung zirkulieren-der Tumorzell-DNA (ctDNA) in der liquid biopsy nach Resektion. Es liegt nahe, im Stadium II, in dem eine erhebliche prognostische und prädiktive Unsicherheit besteht, zu untersuchen. Dieser Fragestellung geht die BMBF-geförderte CIRCULATE Studie an, in der zunächst in einer screening Phase im Tumor in der liquid biopsy eine molekulare Analyse erfolgt bzw. der Nachweis von ctDNA erfolgt. Patient*innen mit ctDNA positivem Stadium II wer-den dann zwischen einer aktiven Therapie (mit Capecitabin oder CapOx) und alleiniger Nachsorge randomisiert.

Ein ganz wesentliches Tool für diese molekular stratifizierten Studien in der perioperativen Situation ist die AIO-KRK-0413/ass Studie, das COLOPREDICT PLUS 2.0 – Register. In diesem großen klinischen und molekularpathologischen Register sind mittlerweile etwa 185 Kliniken aktiv. Tumormaterial von etwa 12.000 resezierten Patient*innen wurde molekularpathologisch untersucht. Neben der Funktion als Register und den deskriptiven Möglichkeiten einer solchen großen Tumorbank, besteht mit der COLOPREDICT-Plattform aber auch die große Chance, Patient*innen mit spezifischen und seltenen molekularen Alterationen zu identifizieren und in klinische Studien einzubinden, die (auch) an anderen Standorten laufen. Dadurch wird sich die COLOPREDICT Plattform zunehmend als wichtiges Tool für prospektive Studien etablieren lässt.

Dies gilt vor allem auch für die „klassische“ adjuvante Therapiesituation. In der adjuvanten Therapiesituation in den Stadien high risk II und III wurde bei Patient*innen mit MSI-Tumoren die Addition von Atezolizumab zu FOLFOX in der ATOMIC Studie untersucht. Die Rekrutierung dieser Studie ist mittlerweile abgeschlossen. Die Ergebnisse werden mit großer Spannung erwartet.

Der adjuvante Teil der ANTONIO Studie wiederum komplementiert diese Fragestellung für Patient*Innen mit resezierten Stadium III MSI Tumoren, die keine Oxaliplatin-Therapie erhalten können.

Rektumkarzinom

Zwei wichtige Studien in der Situation des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms wurden innerhalb der German Rectal Cancer Study Group (die im Wesentlichen von der AIO, der ARO und der CAO/ACO getragen wird) initiiert: ACO/ARO/AIO 18.1 und 18.2. Beide Studien waren komplementär mit nicht überlappenden Einschlusskriterien konzipiert, so dass in den beteiligten Zentren jeweils passende Patient*innen für beide Konzepte gefunden werden können. Die 18.1-Studie hat zwei verschiedene „TNT“-Protokolle hinsichtlich ihrer Effektivität bezüglich Organerhalts verglichen. Sie wurde in Rekordzeit (zwei Jahre vor dem geplanten Rekrutierungsende) mit etwa 700 Patient*nnen rekrutiert. Die laufende 18.2-Studie wird bei mittels MRT als „low risk for local failure“ definierten Rektumkarzinomen auf eine neoadjuvante Therapie verzichtet, und in einem Phase-III Konzept die 3-monatige neoadjuvante FOLFOX/CapOx Therapie, gefolgt von Re-sektion, mit einer primären Resektion gefolgt von stadiengerechter adjuvanten Chemo-therapie verglichen. Die 18.2 Studie rekrutiert weiterhin und bedarf bei deutlich langsamerer Rekrutierung der Unterstützung. Nach einem mittlerweile bewilligten Amendmend dürfen nun nach Publikation der PROSPECT Studie auch nodal-positive Tumoren des mitt-leren Rektumdrittels und tiefer ins perirektale Fett infiltrierende Tumoren eingeschlossen werden.

Statement zur PROSPECT Studie

Nach der Präsentation und Publikation der PROSPECT Studie auf dem ASCO 2023 wurde wieder in Abstimmung der ARO und der ACO ein Statement erstellt, in dem die PROSPECT Studie in den Versorgungsalltag eingeordnet wurde. Das ausführliche Statement kann auf der Homepage eingesehen werden.

https://www.aio-portal.de/stellungnahmen.html     

Publikationen

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